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Myélome multiple

Objectifs pEdagogiques

ENC

Diagnostiquer un myélome multiple des os.

COFER

Savoir faire le diagnostic d'un myélome.

Connaître les signes ostéo-articulaires révélateurs et connaître les éléments du diagnostic différentiel devant une localisation rachidienne ou périphérique.

Connaître les complications fréquentes de cette maladie et connaître les gestes thérapeutiques urgents visant à prévenir ses complications ou à retarder le retentissement moteur des localisations rachidiennes ou appendiculaires.

Connaître les critères pronostiques et savoir planifier le suivi d’un patient myélomateux.

Connaître les orientations thérapeutiques en fonction de l’âge : traitement médical et non médical (orthopédique).

Décrire le syndrome « POEMS ».

DÉfinition

Le myélome multiple ( MM) ou maladie de Kahler est une prolifération maligne d’un clone plasmocytaire produisant de manière inadaptée et exagérée une immunoglobuline ou l’un de ses fragments. Le myélome multiple représente 10 % des hémopathies malignes, son incidence augmente avec l’âge (5 pour 100 000 individus à 50 ans, 20 pour 100 000 à 80 ans). Il est légèrement plus fréquent chez l’homme que chez la femme et l’âge moyen au diagnostic est de 64 ans.

CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE

Le myélome multiple est une maladie très « polymorphe », toutes les disciplines médicales peuvent être confrontées aux manifestations d’un myélome non connu.

  • signes ostéo-articulaires : douleurs osseuses, fractures, etc. ;
  • complications neurologiques : radiculalgies symptomatiques, compressions médullaires, syndrome de « la queue de cheval », etc. ;
  • signes hématologiques : anémie et aplasie ;
  • insuffisance rénale aiguë ;
  • infections bactériennes récurrentes ;
  • hypercalcémie symptomatique, VS accélérée ou anomalie à l’électrophorèse des protéines plasmatiques ( EPP) ;
  • altération de l’état général : asthénie, amaigrissement, fébricule.

DIAGNOSTIC

Il repose sur deux éléments :

  • la mise en évidence d’un composant monoclonal sérique et/ou urinaire ;
  • la mise en évidence d’une prolifération plasmocytaire médullaire dystrophique.
Mise en évidence de la gammapathie monoclonale (sérique et/ou urinaire)

Il s’agit d’un clone tumoral avec synthèse incontrôlée soit de :

  • immunoglobulines complètes sanguines (IgG 55 %, IgA 20 %, IgD 1 %, IgE et IgM : très rares) ;
  • immunoglobulines incomplètes sous la forme :
    • d’une chaîne légère kappa ou lambda (15 à 20 % des cas),
    • ou d’une chaîne lourde,
  • production dans les urines de chaînes légères en excès (15 à 20 % des cas) ;
  • immunoglobulines non secrétées (très rares < 1 %).

Cette immunoglobuline peut avoir des effets propres en raison de particularités physicochimiques :

  • augmentation de la viscosité sanguine (taux élevé d’immunoglobulines) ;
  • précipitation à froid : appelée cryoglobulinémie ;
  • précipitation dans les tubules rénaux ;
  • dépôt dans les tissus responsables d’une amylose AL ;
  • action auto-anticorps (anti-MAG responsable de neuropathie périphérique ou activité facteur rhumatoïde, hémolytique, etc.).

Une élévation très marquée de la VS (> 100 mm) est le plus souvent rencontrée (exception faite des rares myélomes à VS normale correspondant soit à un MM non secrétant ou MM à chaînes légères).

Les examens nécessaires pour mettre en évidence ce composant monoclonal sont :

  • EPP (révèle son existence) ;
  • immunoélectrophorèse des protides sériques ( IEP) (analyse le retentissement sur les autres immunoglobulines de la prolifération maligne) ;
  • protéinurie des 24 heures ;
  • immunoélectrophorèse des protéines urinaires (protéinurie de Bence-Jones).
Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire : le myélogramme

Le myélogramme avec caryotype doit être réalisé en première intention et de façon systématique devant une suspicion de MM. Deux critères histologiques sont à rechercher :

  • la présence de plasmocytes dystrophiques (argument essentiel et indispensable du diagnostic de MM) : cytoplasme normal mais anomalies cytologiques nucléaires (cellules multinucléées, mitose multiple ou atypique) ;
  • un excès de plasmocytose : deux seuils sont retenus :
    • soit l’existence d’une plasmocytose supérieure à 30 %, critère majeur franchement pathologique,
    • soit pour certains une plasmocytose supérieure ou égale à 10 % (critère mineur).

Le cytologiste doit quantifier la prolifération, déterminer la clonalité par immuno-marquage (kappa et lambda) et réaliser un caryotype pour rechercher des anomalies chromosomiques (marqueurs de sévérité).

Au début de la maladie, l’infiltrat plasmocytaire médullaire est souvent nodulaire et hétérogène : le myélogramme peut alors être normal.

Si le myélogramme est normal, on doit alors discuter :

  • la réalisation d’un nouveau myélogramme sur un autre site (épine iliaque postérosupérieure) ou une ponction-biopsie ostéomédullaire ( BOM avec empreinte) ;
  • rarement, la biopsie d’une lésion lytique osseuse, d’un tassement vertébral isolé atypique.

SIGNES OSTÉO-ARTICULAIRES RÉVÉLATEURS

Les manifestations osseuses résultent d’une augmentation de l’activité ostéoclastique au contact des lésions plasmocytaires avec une hyperrésorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. En effet, les cellules myélomateuses stimulent la sécrétion de cytokines activatrices des ostéoclastes telles que IL6, IL1 ou le TNF- b, etc. De plus, il existe au cours des MM une dérégulation du système RANK- RANKL- ostéoprotégérine (système essentiel dans l’activation et la différentiation des ostéoclastes).

Manifestations cliniques et biologiques

Signes ostéo-articulaires révélateurs
Douleurs osseuses : 70 % des patients présentent des douleurs osseuses diffuses, d’apparition le plus souvent brutale, principalement localisées au rachis et aux côtes. Elles sont rarement nocturnes, souvent trompeuses car d’allure banale, aggravées aux mouvements et au port de charges.

Les fractures osseuses :

  • au rachis : tassements vertébraux d’aspect malin, très évocateurs s’ils sont situés au-dessus de D4, avec recul du mur postérieur avec aspect plus lytique que fracturé, avec des risques de complications médullaires ou radiculaires,
  • aux os longs : humérus et fémur (fracture pathologique), etc.,
  • côtes et sternum.

Hypercalcémie
Elle concerne 10 % des patients. Elle est le plus souvent symptomatique. Il s’agit d’un élément de mauvais pronostic.

Lésions radiologiques

Toute suspicion de myélome doit conduire à la réalisation systématique de radiographies standard du crâne, du rachis dorsolombaire, du bassin, des fémurs et des humérus et gril costal.

On recherche les lésions lytiques dite « géode à l’emporte-pièce », lacune ovalaire ou ronde sans structure interne visible, bien limitée, sans réaction périphérique ; elles sont multiples (80 % des cas) et tous les os peuvent être atteints (figure 24.1).

Lésions à l’emporte-pièce au cours du myélome multiple (crâne)

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Des formes cliniques particulières peuvent être observées :

  • des ostéolyses segmentaires réalisant une lyse d’un pédicule vertébral (aspect dit « vertèbre borgne »), disparition en totalité ou en partie d’une côte, etc. ;
  • des lacunes avec soufflure des os longs ou plats ;
  • une déminéralisation osseuse diffuse peut être la seule anomalie. Il s’agit de la forme myélomateuse décalcifiante diffuse (5 à 10 % des cas, difficile à différencier d’une ostéoporose commune). Cette forme justifie que l’on évoque et que l’on élimine le MM devant tout ostéoporose d’allure commune ;
  • des lésions ostéocondensantes (3 % des cas) s’intégrant volontiers dans le syndrome dit « de POEMS ».

Cependant, 20 % des myélomes multiples ne présentent aucune lésion osseuse décelable en imagerie standard. On peut alors discuter d’autres imageries.

Autres explorations par imagerie médicale

La scintigraphie osseuse n’a que peu intérêt : 50 % environ des atteintes osseuses myélomateuses ne sont pas hyperfixantes.

Le scanner (figure 24.2) est plus sensible que la radiographie standard pour l’analyse de l’atteinte osseuse et de l’extension aux parties molles (intérêt sur une lésion unique ou compliquée).

L’ IRM (figure 24.3) ne doit pas être systématique. En revanche, il faut l’indiquer devant :

  • une suspicion de compression médullaire ou radiculaire ;
  • un plasmocytome solitaire ;
  • avant une radiothérapie rachidienne (délimitation du champ d’irradiation en fonction de l’étendue de l’épidurite) ;
  • un myélome multiple stade I : l’ IRM aurait un intérêt pronostic (80 % des lésions osseuses détectées en IRM ne sont pas visibles en radiographie standard) ;
  • une déformation vertébrale ou une ostéoporose diffuse avec radiographie du squelette périphérique normale.

Image scannographique : fracture vertébrale avec géodes au sien de la vertèbre.

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Myélome fracture de L4 et image en T2 de dessimination de lésions nodulaires myélomateuses

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La place de l’ IRM du rachis dorsolombaire dans la détermination du stade de la maladie ou dans la cotation des lésions osseuses n’est pas encore parfaitement définie.

COMPLICATIONS DU MYÉLOME MULTIPLE

Insuffisance médullaire

L’effet de la prolifération tumorale sur la moelle hématopoïétique est double :

  • la production de cytokines, tout particulièrement d’IL6, par le clone tumoral est en grande partie responsable des complications osseuses ;
  • un envahissement des espaces médullaires avec diminution des lignées osseuses normales aboutissant à une aplasie médullaire (anémie, thrombopénie puis neutropénie). Par ailleurs, il existe une baisse des autres immunoglobulines.

L’anémie est souvent le premier signe, fréquemment aggravé par l’insuffisance rénale et le déficit en érythropoiétine. En cas d’activité auto-anticorps de l’immunoglobuline, une anémie hémolytique peut être observée.

Complications osseuses

Elles se traduisent sous forme de fractures et d’hypercalcémie.

Infections récidivantes

Les malades sont immunodéprimés par l’hypogammaglobulinémie polyclonale et sujets aux infections bactériennes récurrentes (en particulier le pneumocoque) souvent sévères. De plus, les traitements intensifs peuvent favoriser les infections opportunistes.

Atteinte rénale

Tubulopathie myélomateuse
Elle est fréquente : 80 % des insuffisances rénales aiguës au cours du MM sont liées à cette tubulopathie. Elle est favorisée par :

  • la déshydratation, l’hypercalcémie, les infections ;
  • les AINS, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion ( IEC), les diurétiques ;
  • les produits de contraste iodés.

Il s’agit de l’obstruction tubulaire liée à la présence de cylindres composés de l’agrégation de chaînes légères néphrotoxiques et d’une protéine (la protéine de Tamm et Horsfall, synthétisée par les cellules de la branche ascendante de l’anse de Henle). Cette obstruction tubulaire conduit à la rupture de la membrane basale.

Le traitement doit rétablir une diurèse et un volume plasmatique suffisants et corriger les facteurs aggravants (particulièrement l’hypercalcémie, contre-indiquer toute prise d’ AINS, d’ IEC, de diurétiques ; éviter les examens avec produit de contraste).

Syndrome de Fanconi
Il est plus fréquemment associé au myélome à chaînes légères kappa. Il associe une tubulopathie avec glycosurie à glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphorémie, acidose chronique. Son traitement est symptomatique (correction de l’acidose, de l’hypophosphorémie, supplémentation en 1- a -hydroxyvitamine D3).

Amylose AL
Il s’agit d’une atteinte glomérulaire.

Syndrome de Randall
Il correspond à un dépôt de chaînes légères dans les membranes basales glomérulaires avec protéinurie néphrotique, hématurie.

Amylose immunoglobulinémique

Ses principales manifestations sont la macroglossie, l’atteinte rénale et cardiaque et la neuropathie amyloïde.

Altération de l’état général

Les malades ont le plus souvent, au cours de leur évolution, une anorexie avec amaigrissement, avec asthénie marquée. Toute altération de l'état général associée à une VS élevée doit faire suspecter un MM.

PRONOSTIC ET SURVEILLANCE

Pronostic

Le pronostic du myélome multiple est mauvais. La moyenne de survie avec un traitement est de 48 mois. Il existe cependant des disparités importantes avec des formes peu actives (myélome latent ou asymptomatique, évoluant à bas bruit pendant parfois de nombreuses années), et d’autres formes très agressives avec décès rapide.

Les marqueurs de mauvais pronostic sont à rechercher pour adapter l’attitude thérapeutique :

  • une masse tumorale élevée, évaluée par la classification de Durie et Salmon en trois classes ( cf.  tableau 24.I) ;
  • d’autres facteurs de mauvais pronostic sont actuellement utilisés : un taux élevé de b-2-microglobuline, de CRP, de lactodéshydrogénase ( LDH) et un index de prolifération plasmocytaire élevé (nombre de cellules en phase S) sont corrélés négativement à la survie ;
  • l’existence d’anomalies cytogénétiques est de mauvais pronostic, en particulier la monosomie ou la délétion du chromosome 13 sont de puissants marqueurs de mauvais pronostic (réalisation systématique d’un myélogramme avec caryotype lors du diagnostic).

Tableau 24.I. Classification de Durie et Salmon (1975). Trois niveaux de cotation.

Cote

Critères

Nombre de cellules myélomateuses

1. Cotation du stade du myélome multiple

I

Tous les critères suivants sont présents :

– Hémoglobine > 10 g/100 mL

– Calcémie < 2,60 mmol/L

– Cote osseuse 0 ou lésion solitaire

– Taux du composant sérique :

• IgG < 50 g/L

• IgA < 30 g/L

– Taux du composant monoclonal urinaire < 4 g/24 h

< 0,6.10 12/m 2

(faible masse tumorale)

II

Ni ceux du I, ni ceux du II

> 0,6.10 12/m 2

< 1,2.10 12/m 2

(masse tumorale intermédiaire)

III

Un ou plusieurs des suivants :

– Hémoglobine < 8,5 g/100 mL

– Calcémie > 3 mmol/L

– Cote osseuse 3

– Taux du composant monoclonat sérique :

• IgG > 70 g/L

• IgA > 50 g/L

– Taux du composant monoclonal urinaire > 12 g/24 h

> 1,2.10 12/m 2

(haute masse tumorale)

2. Cotation de l’insuffisance rénale

A

Créatinémie < 170 µmol/L

B

Créatinémie ≥ 170 µmol/L

3. Cotation des lésions ostéolytiques

0

Absence de lésion osseuse ou lésion ostéolytique isolée

1

Ostéoporose sans fracture ni lésion ostéolytique

2

Soit ostéoporose avec franctures

Soit deux lésions ostéolytiques

Soit ostéoporose avec franctures et une ou deux lésions ostéolytiques

3

Au moins 3 lésions ostéolytiques avec ou sans fractures

Surveillance

La surveillance clinique est essentielle : la disparition de l’asthénie, des douleurs osseuses, de l’anorexie, et la stabilité du poids en sont les meilleurs critères.

Pour le suivi biologique, les examens nécessaires sont : l'électrophorèse des protides sériques, la protéinurie des 24 heures et l’immunoélectrophorèse des protéines urinaires, mais on surveillera également la créatinine, la calcémie et l’hémogramme.

PRINCIPES DU TRAITEMENT

La prise en charge du patient ayant un myélome est complexe et doit être pluridisciplinaire. Les traitements seront décidés en tenant compte de l’âge physiologique du patient (indice de Karnosvky, Eastern Cooperative Oncology Group [ ECOG]) et du stade de la maladie, des facteurs pronostiques avec une constante adaptation individuelle :

Bisphosphonates

L’injection systématique mensuelle (pamidronate ou zolédronate) réduit l’incidence des complications osseuses (douleur, fracture, hypercalcémie) ; le clodronate oral est utilisé également. Ils sont essentiels en cas d’hypercalcémie.

Radiothérapie

Elle est utilisée en cas de :

  • compression médullaire par épidurite ou d’épidurite menaçante (en urgence) ;
  • en complément d’un traitement chirurgical ;
  • douleurs osseuses persistantes (lésions lytiques non fracturées et tassements) malgré la chimiothérapie et les bisphosphonates ;
  • plasmocytome solitaire (dose éradicatrice).
Traitement chirurgical

Il est indiqué en urgence en cas de signes neurologiques graves (compression médullaire, syndrome de « la queue de cheval » par compression osseuse) nécessitant une libération avec ou sans ostéosynthèse ou en cas de fracture périphérique (réduction et fixation).

Il sera à discuter en cas de lésion osseuse avec risque important d’instabilité ou de fracture.

Chimiothérapies

Choix du traitement
Le choix du traitement sera discuté en tenant compte de l’âge physiologique et des facteurs pronostiques du MM. Schématiquement :

  • avant 55 ans :
    • allogreffe ;
    • entre 50 et 65 ans : une autogreffe ou une mini-autogreffe avec recueil de cellules souches est à discuter ;
  • après 65 ans :
    • une mini-autogreffe si l’état général est bon,
    • melphalan-prednisone.

Traitement intensif
Le traitement intensif avec support hématopoïétique correspond à un protocole de chimiothérapie intensive puis greffe (allo et autogreffe). Il présente un intérêt très net en terme de survie mais au prix d’une morbidité et d’une mortalité importante ; il doit être discuté avec une équipe prenant régulièrement en charge les myélomes multiples et les hémopathies.

Chimiothérapie conventionnelle
Agents alkylants :

Melphalan associé à la prednisone (classique protocole Alexanian) en cures mensuelles,

Cyclophosphamide (surtout dans le conditionnement des greffes).

Polychimiothérapie (vincristine, adriablastine [ VAD] ou doxorubicine, dexaméthasone).

La dexamétasone est parfois utilisée seule chez les sujets âgés.

La thalidomide : des résultats intéressants sont observés, tout particulièrement en cas de résistance ou d’intolérance aux alkylants.

Formes particuliÈres

Syndrome « POEMS »

Il s’agit d’un acronyme correspondant à l’association de :

  • une Polyneuropathie périphérique sensitivomotrice ;
  • une Organomégalie (hépatosplénomégalie) ;
  • une Endocrinopathie (diabète, insuffisance surrénalienne) ;
  • une gammapathie monoclonale (monoclonal gammapathy) : il peut s’agir d’une MGUS, d’un plasmocytome, d’un myélome multiple ;
  • une atteinte cutanée (Skin disease) : dépilation, hyperpigmentation, œdèmes importants, parfois tableau d’anasarque.

Il survient surtout chez l’homme vers 50 ans. La moyenne de survie est de 165 mois. Le plus souvent, s’y associe une lésion osseuse unique ou multiple, condensante.

Plasmocytome solitaire ( figure 24.2)

Il s’agit d’une tumeur plasmocytaire unique le plus souvent osseuse, parfois viscérale, qui peut rester isolée ou évoluer dans 50 % des cas vers le myélome multiple. C’est une lésion ostéolytique dont la biopsie révèle la nature plasmocytaire, sans autre lésion radiologique (radiographies du squelette périphérique et IRM du rachis dorsal et lombaire normales) avec ponction sternale (et BOM) normale ou contenant moins de 10 % de plasmocytes non dystrophiques.

Autres formes

Leucémie avec plasmocytes circulants dès le début ou le stade évolutif ultime d’un MM (rare).

Points clés

  • Le myélome multiple est une lymphoprolifération B, maligne, clonale, plasmocytaire qui sécrète un excès d’immunoglobuline monoclonale ou un fragment de cette immunoglobuline.
  • Les plasmocytes tumoraux stimulent la résorption osseuse responsable de lacunes osseuses avec risque de fracture pathologique et d’hypercalcémie.
  • Le diagnostic de myélome multiple repose sur la mise en évidence de ce clone monoclonal et de la prolifération maligne médullaire de plasmocytes monoclonaux dystrophiques.
  • La survie moyenne d’un malade est de 3 à 4 ans.
  • Le traitement associe une chimiothérapie (à discuter avec une équipe d’hématologie, en fonction de l’âge physiologique du patient), les bisphosphonates, la radiothérapie, et parfois la chirurgie.
  • Les IEC, les AINS, les produits de contraste doivent être utilisés avec une extrême prudence au cours du myélome ou en cas de suspicion de MM.

 
 
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