Déficience mentale: exploration visant au conseil génétique

Claude Moraine

L'exploration à visée étiologique d'une déficience mentale (dm) permet d'en évaluer le pronostic, d'en adapter la prise en charge et de formuler le conseil génétique. Dans cette perspective, l'enquête anamnestique et généalogique et l'examen clinique sont un passage obligé pour guider le choix des explorations complémentaires éventuelles.

I-Définitions

o La dm est définie par un déficit associé des aptitudes intellectuelles et des capacités d'adaptation.

o Les aptitudes intellectuelles sont évaluées sous la forme du Quotient Intellectuel ou QI (rapport entre l'âge correspondant aux aptitudes évaluées chez le sujet et son âge chronologique). Le QI moyen de la population est de 100. On évoque une dm à partir d'un QI de 70. Une dm peut être profonde (QI<20), sévère (QI =20-35), modérée (QI= 35-50) ou légère (QI=50-70).

o Les facultés d'adaptation (degré d'autonomie) sont plus efficacement évaluées dans le milieu environnant habituel.

o La prévalence de la dm est de l'ordre de 2 à 3%.

II-Épidémiologie des dm

La cause d'une dm est retrouvée dans 50% des cas des formes modérées à profondes et dans 20-25% des formes légères.

A. dm de cause environnementale

1- Parmi les causes antenatales de dm, les foetopathies médicamenteuses sont rares. Toutefois, une dm avec microcéphalie peut être induite par l'existence, chez la mère, soit d'une épilepsie traitée (par la depakine en particulier), soit d'un éthylisme chronique, soit d'une phénylcétonurie (traitée puis oubliée, ou asymptomatique et méconnue); ces situations sont récurrentes dans 100% des cas. Quant aux infections intra-utérines, elles semblent être actuellement responsables de 3-8% des dm (Toxoplasmose, CMV, Rubéole, HIV) .

2- Les causes périnatales, d'origine ischémique ( souffrance foetale), sont encore actuellement responsables de 5% des dm, souvent dans un contexte de RCIU et/ou de prématurité.

3- Les causes postnatales, sont responsables de 3-15% des dm, dont la moitié par traumatisme et un tiers par infection. Un environnement culturel défavorable est rarement la cause exclusive d'une dm.

B. Part de la génétique dans les causes des dm

La part de la génétique dans les causes de la dm est estimée à 30-40% des dm de cause connue, et à 10% de l'ensemble des dm.

1. Les anomalies chromosomiques

oLa trisomie 21 est la plus fréquente des causes génétiques de dm (4-12% des causes de dm et 22% des causes connues)

oLes autres trisomies autosomiques ( 8, 13, 18) sont exceptionnellement viables, et il s'agit toujours de mosaïques. Quant aux marqueurs surnuméraires, certains sont plus fréquents tels la tétrasomie 22q, la tétrasomie 18p ou la tétrasomie 12p qui ne s'observe que dans les fibroblastes cutanés. Les anomalies déséquilibrées de la structure des autosomes qui engendrent une trisomie et/ou monosomie partielles(s) ne représentent qu'une faible part des causes de dm.

oLes microremaniements chromosomiques ne sont détectables que par les

techniques cytogénétiques de haute résolution et la FISH, examens souvent guidés par les données cliniques évocatrices ( 4p-, syndrome de Williams...). Les remaniements subtélomériques pourraient être une cause fréquente de dm inexpliquées (prévalence de 7 à 8% des dm sévères)

oLa part des dysgonosomies dans l'ensemble des causes des dm est vraisemblablement faible

oL'étude du caryotype parental permettra de connaître l'origine de novo ou héritée du remaniement chromosomique et de préciser le risque de récurrence

2-Les pathologies liées à l'empreinte parentale

La dm est associée à un ensemble de signes cliniques évocateurs qui permettent d'évoquer le syndrome de Prader-Willi ou le syndrome d'Angelman, qui seront confirmés par des études chromosomiques et moléculaires spécifiques. Une faible proportion de ces situations sont héréditaires.

3- Les génopathies

oGénopathies récessives autosomiques

Un grand nombre de tableaux cliniques syndromiques sont en rapport avec des génopathies autosomiques récessives. C'est le mode d'expression de nombreuses maladies héréditaires du métabolisme des lysosomes (mucopolysaccharidoses, oligosaccharidoses, gangliosidoses), de la plupart des aminoacidopathies (phénylcétonurie), des maladies des peroxysomes, des leucodystrophies et de diverses pathologies dégénératives du SNC de l'enfant. Leur risque de récurrence élevé (25%) font de leur recherche une obligation pour le conseil génétique d'une dm.

oGénopathies dominantes autosomiques

L'existence d'une dm associée peut retarder le diagnostic de certaines génopathies autosomiques dominantes où elle est inconstante, comme la dystrophie musculaire myotonique de Steinert ou la sclérose tubéreuse de Bourneville.

D'autre part, il existe des situations de dm autosomiques dominantes isolées ou associées à une microcéphalie.

oGénopathies liées au sexe

Les dm liées au sexe sont les plus fréquentes des causes héréditaires de dm. Elles sont responsables de dm de garçons mais aussi de filles. Les dm liées au sexe intéressent 1 garçon sur 700 environ, soit autant que la trisomie 21. C'est ce qui explique que la dm soit de 25% à 40% plus fréquente chez les garçons.

a-L'X fragile FRAXA est la plus connue des formes de dm liées au sexe. Elle a une prévalence de 1/3500 garçons. Elle est nommée " X fragile " parce que la portion terminale du bras long du chromosme X des sujets atteints se détache sur 10 à 40% des métaphases lors de l'étude du caryotype: c'est le site fragile FRAXA du chromosome X qui est situé en Xq27.3; la rupture est favorisée par la culture préalable des cellules en milieu appauvri en acide folique. Le tableau physique est peu spécifique lors des premières années : toutefois le diagnostic peut être déjà évoqué devant la grande pauvreté du langage parlé contrastant avec la bonne qualité de la communication gestuelle, l'écholalie et les répétitions de syllabes, la jovialité, et l'hyperactivité. Ce n'est qu'au cours de la deuxième enfance et de l'adolescence que se dessine progressivement le visage allongé au menton long et marqué, la macrocéphalie (inconstante) et l'aspect de pavillons auriculaires longs et décollés. A la puberté apparait la macroorchidie caractéristique qui confirme le diagnostic.

b-Il existe d'autres formes de dm liées au sexe dites " spécifiques " en raison des signes morphologiques ou neurologiques qui sont associés à la dm. On en a décrit près de 60 types différents - tous très rares- parmi lesquels 19 gènes seulement ont été isolés à ce jour

c-les dm liées à l'X " non spécifiques " sont nommées ainsi parce que la dm y est cliniquement isolée. Elles sont les plus fréquentes et pourraient être à l'origine de deux tiers des cas de dm liée au sexe. Elle répondent à une forte hétérogénéité génétique, 10 à 30 gènes différents, dont la majorité est à identifier.

Chez les femmes, une dm peut être l'expression d'un état de conductrice pour une dm liée au sexe. C'est le cas pour 50% des conductrices de FRAXA porteuses d'une mutation complète méthylée. Pour d'autres pathologies, seulement certaines conductrices sont retardées: ce phénomène peut résulter d'un biais dans le profil d'inactivation du chromosome X porteur de la mutation.

4-Déterminisme multifactoriel

Dans certaines familles, un déterminisme multifactoriel est en cause, résultant, par exemple, de l'union d'une conductrice symptomatique de dm liée au sexe et d'un homme porteur d'une dm autosomique dominante. Ces situations sont loin d'être exceptionnelles et s'aggravent avec les générations successive

C-Les dm orphelines

Parmi les 30-40% de retards mentaux non expliqués, certains tableaux cliniques font présumer très fortement d'une origine génétique, malgré l'absence de récurrence familiale et le résultat normal des explorations complémentaires. Ce sont les candidats à des études télomériques, par exemple. Beaucoup d'autres situations cependant correspondent à des retards mentaux non spécifiques et sans histoire évocatrice. Ils sont plus fréquents chez les garçons. Il n'est pas exclu que des mutations de gènes de dm liées au sexe soient en cause, soit survenues de novo, soit transmises mais sans récurrence familiale déclarée (mère première conductrice ou familles de faible effectif).

III-Exploration d'une déficience mentale

A. Les données de l'anamnèse

L'interrogatoire recherchera les éléments en rapport avec les principales étiologies des dm :

oles antécedents maternels, les pathologies associées

ol'histoire de la grossesse, un début prénatal (anomalies biométriques et/ou morphologiques foetales), la période néonatale

ol'histoire naturelle postnatale avec tout particulièrement une hypotonie néonatale, une comitialité; une évolution progressive des symptomes cliniques est évocatrice d'un mécanisme dégénératif souvent d'origine génétique, un comportement particulier caractérise certaines déficiences mentales d'origine génétique dont :

Boulimie secondaire Sd de Prader et Willi

Rires immotivés et ataxie Sd d'Angelman

Langage pauvre et jovialité chez un garçon X fragile FRAXA

Mal-usage des mains chez une fille Sd de Rett

Troubles du sommeil et agressivité Sd de Smith-Magenis

Aisance sociale paradoxale Sd de Williams

B-l'examen physique

Un examen clinique complet et soigneux de tous les appareils est indispensable afin d'identifier un ou plusieurs signes associés à la dm, permettant d'évoquer une entité syndromique et d'orienter les explorations secondaires :

o les manifestations cutanées d'une phacomatose (maladie de Recklinghausen, sclérose tubéreuse de Bourneville),

o une macrocéphalie (X fragile, maladies de surcharge)

o l'examen neuro-musculaire (dystrophie musculaire de Duchenne, maladie de Steinert)

o une malformation cardiaque conotroncale lors d'une délétion 22q11, une sténose d'un gros tronc de la base suggère un syndrome de Williams (délétion 7q11.2)

o en l'absence d'un diagnostic étiologique précis, certains signes physiques évoquent fortement une pathologie génétique s'ils n'existent que chez le sujet dm et pas chez apparentés sains : un retard statural persistant, une microcéphalie, une anomalie squelettique, une dysmorphie des extrémités ou du visage....

o les examens cliniques annuels détecteront des signes d'apparition différée parfois caratéristiques (maladies dégénératives ou de surcharge)

o l'examen comparatif enfant-apparentés notamment lors d'une impression de "dysmorphie faciale"permettra de faire la part entre "l'air de famille" et les caractères pathologiques des sujets atteints de la famille

C-L'histoire familiale

Des facteurs épidémiologiques évocateurs seront recherchés tels que la consanguinité (suggestive d'une génopathie autosomique récessive), l'âge élevé de la mère d'un sujet dm (évocateur d'une aneuploidie), l'âge élevé du père du sujet dm (orientant vers une mutation dominante de novo). La reconstitution de la généalogie dépistera des situations potentielles de récurrence en sachant que l'absence d'antécédents familiaux ne peut exclure une maladie autosomique récessive ou une mutation autosomique dominante survenue de novo.

D-Les explorations complémentaires

La clinique et l'interrogatoire de la famille sont les deux outils majeurs qui guideront vers le choix des examens complémentaires à effectuer.

oUn examen ophtalmologique doit être prescrit dans tous les cas mais orienté (FO, ERG, PEV)

oUne radiographie du squelette entier (ou orientée) sera nécessaire devant un nanisme ainsi que devant des malformations ou dysmorphies des extrémités ou une déformation rachidienne.

oUne échographie cardiaque s'il existe soit des signes fonctionnels ou auscultatoires cardiaques, soit des signes cutanés ou articulaires évocateurs d'une pathologie des tissus de soutien (Sd de Williams ou de Noonan)

oL'imagerie cérébrale s'il existe une comitialité, des signes neurologiques focaux et/ou une histoire de pathologie ischémique, une évolution progressive et/ou des pertes d'acquisitions, une microcéphalie ou une macrocéphalie significatives, une dysmorphie du visage, un hypo- ou un hyper-télorisme. Cependant, prescrite devant un retard mental nu, l'imagerie montre parfois une malformation cérébrale ou une anomalie de la fosse postérieure

oLes explorations électriques (EEG, EMG) et neurosensorielles (PEV, PEA) selon l'orientation clinique

oLes explorations biologiques peuvent comporter selon les cas:

-l'examen cytogénétique avec un caryotype standard qui sera complété par des explorations ciblées (haute résolution, cytogénétique moléculaire) selon les données d'expertise clinique et cytogénétique

-un bilan métabolique en fonction des éléments cliniques ou paracliniques (anomalie péroxysomique, aminoacidopathie, anomalie des lysosomes, anomalie de la glycosylation des protéines, anomalie du métabolisme oxydatif)

-la recherche d'une mutation X fragile FRAXA

oles explorations histologiques (biopsies de nerf, de muscle, de conjonctive, ou rectales) pour confirmer le diagnostic de certaines maladies dégénératives

En conclusion

Sans diagnostic étiologique, il n'est pas de conseil génétique possible. Un "caryotype normal" associé à une déficience mentale nue sans antécédents familiaux n'exclut pas une cause génétique de dm. Il est probable que certaines de ces dm sporadiques représentent soit des cas isolés de génopathies autosomiques dominantes non encore identifiées, soit des dm non spécifiques liées au sexe. Pour cette raison, une grande prudence demeure nécessaire dans la pratique du conseil génétique des dm non spécifiques de garçons sans antécédents familiaux, même les mieux explorées.