Les Cytopathies mitochondriales

Valérie Cormier-Daire

Les cytopathies mitochondriales regroupent une grande variété de pathologies dont le dénominateur commun est un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale. La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d'ATP nécessaire à toutes les cellules de l'organisme. Cette synthèse se fait à partir de cinq complexes multi-enzymatiques localisés dans la membrane interne de la mitochondrie.

I-Une cause majeure de maladie héréditaire du métabolisme

La mitochondrie occupe une place centrale dans le métabolisme intermédiaire. D'une part, elle est le siège de nombreuses réactions du catabolisme cellulaire : oxydation des acides gras (B-oxydation), des acides carboxyliques dérivant des sucres (cycle de Krebs) ou des acides aminés. D'autre part, elle contrôle les réactions anaboliques (synthèse) de la cellule par l'intermédiaire de la synthèse d'énergie sous forme d'ATP.

Ces réactions d'oxydation et de synthèse d'ATP sont étroitement couplées à travers les processus de la phosphorylation oxydative. La phosphorylation oxydative a lieu au niveau de la chaîne respiratoire située dans la membrane mitochondriale interne. Elle fait intervenir des réactions d'oxydation qui aboutissent à une consommation d'oxygène, et une réaction de phosphorylation de l'ADP intramitochondrial en ATP.

La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes multi-enzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d'électrons: le complexe I (NADH-CoQ réductase, près de quarante sous-unités), le complexe II (succinate-CoQ réductase, quatre sous-unités), le complexe III (ubiquinone-cytochrome c réductase, onze sous-unités) et le complexe IV (cytochrome c oxydase, treize sous-unités). Enfin, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale (Fig. 1).

Le rôle central des mitochondries et la complexité de la chaîne respiratoire qui fait intervenir de multiples enzymes et plusieurs centaines de gènes expliquent la sévérité et la grande fréquence des cytopathies mitochondriales parmi les maladies métaboliques.

Fig. 1. La chaîne respiratoire.

CI, CII, CIII, CIV, CV: différents complexes de la chaîne respiratoire.

II-Des présentations cliniques extrêmement variables

Chaque cellule humaine possède plusieurs dizaines à plusieurs centaines de mitochondries, et chaque mitochondrie plusieurs copies d'ADN mitochondrial. Le caractère ubiquitaire de la phosphorylation oxydative explique qu'un déficit de la chaine respiratoire peut théoriquement donner lieu à n'importe quel symptome dans n'importe quel tissu ou organe.

Le diagnostic de cytopathie mitochondriale (CM) était évoqué initialement pour des maladies neurologiques ou dans des syndromes variés, le plus souvent à expression neuromusculaire: syndrome de Leigh, maladie d'Alpers, myoclonus-epilepsy-ragged-red fibers (MERRF), mitochondrial-encephalopathy-lactic acidosis-stroke like episodes (MELAS), syndrome de Kearns-Sayre, chronic-progressive-external ophtalmoplegia (CPEO), Atrophie Optique de Leber.

Très vite, le diagnostic de CM a été aussi évoqué devant des atteintes multiviscérales, associant des organes apparemment sans relation, d'évolution rapidement progressive.

Ce diagnostic doit également etre évoqué devant des atteintes d'organe isolées telles une myocardiopathie ou une insuffisance hépatique, en raison de la possible spécificité tissulaire de tel déficit enzymatique.

Ces atteintes cliniques peuvent s'accompagner d'une acido-cétose lactique par accumulation d'acide lactique et de 3-hydroxybutyrate liée à l'accumulation d'équivalents réduits comme le NADH. Cette accumulation entraîne une diminution secondaire du cycle de

Krebs et favorise la transformation de l'acétoacétate en 3-hydroxybutyrate dans la mitochondrie, et la transformation du pyruvate en lactate dans le cytoplasme. Les tests de dépistage doivent donc comprendre la détermination des taux de lactate, pyruvate, corps cétoniques et de leurs rapports molaires.

Le diagnostic des cytopathies mitochondriales repose, ensuite, sur l'étude enzymatique des différents complexes de la chaîne respiratoire à partir de mitochondries isolées du ou des tissus atteints. L'étude de la chaîne respiratoire mitochondriale se fait par des techniques de krebs et polarographie et de spectrophotométrie, à partir de mitochondries isolées de muscle, de lymphocytes entiers et de fibroblastes. L'étude spectrophotométrique est également possible à partir de microbiopsies de tissu myocardique, hépatique, rénal et intestinal.

L'étude histologique est égalment importante en particulier dans les myopathies mitochondriales car elle peut retrouver des fibres rouges déchiquetées (Ragged Red Fibers) mises en évidence par coloration au trichrome de Gomori et correspondant à l'accumulation des mitochondries anormales à la périphérie des fibres musculaires.

III-Origine génétique souvent incertaine

La chaine respiratoire est constituée d'une centaine de polypeptides d'origine nucléaire et mitochondriale. Tous les modes d'hérédité sont possibles mendélien, maternel mais aussi sporadique (Fig. 2). La majorité des polypeptides est codée par le génome nucléaire, obéissant aux règles de l'hérédité mendelienne. Treize sont codés par le génome mitochondrial, qui est un génome bicaténaire circulaire, dont les 2 brins sont codants ; dans l'espèce humaine, seul l'ovule contribue au patrimoine mitochondrial du zygote : La mère transmet son ADNmt à toute sa descendance et parmi elle, seules les filles transmettent l'ADNmt à la génération suivante. Ces caractéristiques expliquent le mode d'hérédité " maternelle " de certaines mutations de l'ADNmt.

Hérédité maternelle

Dans la plupart des cas, malheureusement, les études enzymologiques ne permettent pas de définir la sous-unité déficitaire dans un complexe multiprotéique donné et il est donc impossible de connaître par ces méthodes l'origine génétique du déficit observé chez le malade.

En effet, il peut s'agir

-soit de mutations ponctuelles de l'ADNmt, de transmission maternelle, ou de délétions de l'ADNmt apparues de novo

-soit de mutations siégeant dans des gènes nucléaires codant pour des sous-unités de la chaîne respiratoire, ou encore de mutations dans des gènes participant à la mise en place et au contrôle de la chaîne respiratoire et de l'ADNmt.

Fig. 2. La double origine génétique de la chaîne respiratoire mitochondriale

Si de nombreuses mutations ponctuelles ou délétions de l'ADN mitochondrial ont été décrites, celles-ci ne se rencontrent que chez moins de 5% des patients présentant un déficit de la chaîne respiratoire. Quelques gènes nucléaires ont récemment été identifiés dans des maladies entraînant des déficits de la chaîne respiratoire (l'ataxie de Friedreich , certaines formes de paraplégie spastique, le syndrome de Barth , un syndrome associant une surdité et une dystonie, le MNGIE syndrome ("Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy") , et les déficits en ubiquinone. Cependant, bien que les séquences codantes de la plupart des gènes nucléaires codant pour des protéines de la chaine respiratoire soient connues et localisées, peu de mutations ont été décrites dans les cytopathies mitochondriales du fait de l'extrême hétérogénéité génétique de cette maladie.

IV-Le traitement et la prévention

Il n'y a pas de traitement spécifique des déficits de la chaîne respiratoire. Les traitements restent toujours symptomatiques et ne modifient que très peu l'évolution souvent dramatique de la maladie : administration de bicarbonates de sodium au cours d'accès d'acidose lactique, extraits pancréatiques, recommandations diététiques (régime riche en lipides et pauvre en carbohydrates). Les régimes hypercaloriques, la nutrition parentérale et les médicaments inhibiteurs de la chaine respiratoire (barbituriques, valproate de sodium) sont à proscrire. Enfin l'administration d'idebenone (analogue des quinones) semble bénéfique dans l'ataxie de Friedreich, plus particuliérement sur l'atteinte myocardique .

Le diagnostic pré-natal est souvent difficile dans les cas où aucune mutation ou délétion de l'ADN mitochondrial n'a pu être détectée. La seule possibilité de diagnostic pré-natal est alors la mesure des activités de la chaîne respiratoire sur amniocytes en culture ou sur villosités choriales. Cependant, ces analyses ne sont réalisables que si les fibroblastes du proposant expriment le déficit en culture, ce qui est loin d'être toujours le cas.

L'identification de mutations dans les gènes nucléaires impliqués dans la majorité des atteintes de la chaîne respiratoire mitochondriale sera une étape essentielle dans la compréhension et la prise en charge de ces maladies sévères et complexes.

V-Références

1. Rustin P, Chretien D, Gerard B, et al. Biochemical and molecular investigations in respiratory chain deficiencies. Clin Chim Acta 1994; 228: 35-51.

2. Rustin P, Chrétien D, Bourgeron T, et al. Assessment of the respiratory chain. Lancet 1991; 2: 60.

3. Wallace DC. Diseases of the mitochondrial DNA. Ann Rev Biochem 1992; 61:1175-1212.