Dysgonosomies X, XXY, XXX, XYY

Agnès Guichet

I-Dysgonosomies X

Un peu plus de la moitié des sujets sont monosomiques pour le chromosome X, soit la formule : 45,X, les autres ont une formule en mosaïque et / ou une anomalie de structure du chromosome X. La monosomie X est caractérisée par une forte sélection de la conception à la naissance (fausses couches ou mort fœtales in utéro), la fréquence à la naissance n'est que de 0.4 p.1000 filles. Le syndrome de Turner se caractérise chez une femme par une dysgénésie gonadique avec aménorrhée primaire et stérilité. Dans les cas typiques, il est associé à une petite taille (<1m50) et à des anomalies somatiques diverses. Aujourd'hui, le diagnostic est évoqué en situation prénatale sur l'aspect d'un hygroma colli, un anasarque, voire des malformations cardiaques ou rénales. A la naissance, une petite taille associée à un lymphoedème des mains et des pieds sont aussi très évocateurs. On peut noter également un cou palmé, une implantation basse des cheveux, des oreilles basses, un palais ogival, une micrognathie, des anomalies mineures : une brachymétacarpie du IV, une déformation des ongles, un cubitus valgus, un thorax élargi en bouclier avec des mamelons écartés et de multiples naevi. Parfois des malformations viscérales sont présentes: coarctation de l'aorte, anomalies réno-urinaires (reins en fer à cheval).

Ces femmes n'ont pas de retard mental, le QI moyen est dans les limites de la normale. Cependant, on observe une diminution du QI des performances motrices de 12 points par rapport à une population contrôle tandis que le QI verbal est normal. En revanche, certaines anomalies de structure du chromosome X peuvent donner un retard mental sévère comme dans la formule 45,X en mosaïque avec présence d'un anneau de l'X de petite taille, 45,X/46,X,r(X). L'absence de centre d'inactivation sur l'anneau ne permet pas une inactivation de ce chromosome aboutissant alors à une disomie fonctionelle de l'X délétère.

Les études moléculaires ont permis de préciser que, dans environ 80% des cas, le chromosome X restant est d'origine maternelle et que l'âge maternel n'influe pas sur la survenue de la monosomie X

II-XXY

Jusqu'à l'adolescence ce sont des garçons phénotypiquement normaux. A la puberté, ils sont plutôt grands et il existe un hypogonadisme hypergonadotrophique avec de petits testicules (dysgénésie testiculaire), quelquefois il peut exister une cryptorchidie, une gynécomastie et une virilisation incomplète. Le tableau complet sévère permettait dans le temps de reconnaître cliniquement ces hommes atteints d'un syndrome de Klinefelter. Le seul signe constant dans cette formule chromosomique est la stérilité qui est la cause principale de demande de caryotype et de découverte de cette formule chromosomique après la naissance. Les performances intellectuelles sont diminuées de 10 points par rapport à une population témoin mais elles restent dans les limites d'un QI normal. Elles touchent plus le QI verbal que le QI des performances. Ainsi, l'apprentissage du langage et de l'écriture peut être difficile et nécessiter un soutien scolaire, chiffré à 74% dans une étude.

III-XXX ou trisomie X

Cette formule s'observe chez des femmes plutôt grandes, avec une puberté normale et une fertilité le plus souvent normale. Les performances intellectuelles peuvent être abaissées de 15 à 20 points par rapport à une population témoin sans que l'on puisse parler de retard mental. En revanche il semble qu'un soutien scolaire soit nécessaire dans plus de la moitié des cas.

Une étude rétrospective des laboratoires de cytogénétique français sur la trisomie X réalisée en 1993 montre que le nombre d'observations obtenu est étonnement faible comparée à l'incidence observée. Notre étude, comme d'autres équipes, semble montrer que la plupart des femmes avec une trisomie X n'ont pas de phénotype particulier qui motiverait la réalisation d'un caryotype.

IV-XYY

Il s'agit d'hommes phénotypiquement normaux sans anomalie somatique particulière. Ils sont plutôt grands (>95p) , sans l'existence d'une dysgénésie gonadique ou d'une infertilité.

V-Conduite à tenir devant la découverte d'une dysgonosomie en période prénatale

Ces dysgonosomies ( XXX, XXY , XYY) découvertes en période prénatale posent de délicats problèmes de conseil génétique : concernant le développement des fonctions intellectuelles le conseil génétique est difficile car les informations obtenues à partir des études rétrospectives (années 60) et celles obtenues à partir des études prospectives (années 1980) ne sont pas sensiblement identiques. En effet, les études rétrospectives sont très péjoratives car elles sont faites sur une population recrutée en milieu institutionalisé ou carcéral et qui mettent en évidence un nombre élevé de patients porteurs d'une dysgonosomie avec retard mental (4 à 5 fois plus élevé que celui de la population générale) ; mais il ne faut pas oublier que ces études concernent moins de 1% des patients porteurs d'une dysgonosomie et sans information sur les 99% restants. Les études prospectives sont très intéressantes car elles concernent des enfants porteurs d'une dysgonosomie, diagnostiqués de manière systématique à la naissance, donc sans biais de recrutement. Ces études montrent qu'il existe des difficultés dans l'apprentissage de la lecture, du langage mais qu'avec un soutien scolaire et familial la grande majorité de ces patients n'ont pas de retard mental. Le soutien scolaire (chez 50% à 74% des patients porteurs d'une dysgonosomie ) permet d' améliorer le QI final. Certains le réalisent d'emblée avant l'apparition des troubles de l'apprentissage scolaire. Toutefois, le nombre très limité des patients inclus dans ces études prospectives empêche de définir et de quantifier un risque de trouble du développement psychique et moteur chez les sujets porteurs d'une dysgonosomie. Ainsi le conseil génétique, selon que l'on fasse référence aux études rétrospectives ou prospectives, peut être rassurant évoquant la possibilité d'un simple soutien scolaire, ou bien mentionner un risque de retard mental léger ou encore des troubles psychologiques avec des troubles du comportement.

Remarques :

A côté de ces dysgonosomies, on peut être amené à observer une inversion de sexe chez des sujets à formules chromosomiques considérées normales.

Mâle XX

Ce sont des hommes phénotypiquement normaux, avec une formule chromosomique comportant 2 chromosomes X, non différenciables sur un caryotype standard de ceux d'une femme normale.

Ces hommes XX ont des organes génitaux masculins sans ambiguité avec toutefois des petits testicules et une histologie proche de celle observée chez les hommes atteints d'un syndrome de Klinefelter. Il existe un hypogonadisme et une stérilité. Il n'existe pas de retard mental ni de diminution des performances intellectuelles.

La plupart des mâles XX portent le gène SRY, gène majeur du déterminisme du sexe masculin, à l'extrémité d'un chromosome X, par crossing over inégal, lors de l'appariement X-Y à la méiose mâle entre les 2 régions pseudo-autosomiques du chromosome X et du chromosme Y. Cependant, dans une minorité de cas (10%), ces hommes XX n'ont pas de gène SRY mis en évidence par les techniques moléculaires et l'étiologie reste inexpliquée. Il semble donc qu'il existe d'autre(s) gène(s) responsable(s) du déterminisme du sexe masculin porté(s) soit par des autosomes soit par le chromosome X et que nous ne connaissons pas à l'heure actuelle.

Femmes XY

Ce sont des femmes avec dysgénésie gonadique pure (caractère rudimentaire, non différencié des gonades) chez un sujet d'apparence féminine normale sans ambiguité sexuelle avec des structures mullériennes (utérus et trompes) normales. Ces femmes ont une aménorrhée primaire et une taille plutôt supérieure à la normale .

15 à 20% d'entre elles ont une mutation ponctuelle dans le gène SRY responsable de l'arrêt du développement testiculaire. Dans la majorité des cas on ne retrouve pas de mutation dans ce gène majeur du déterminisme masculin, il est probable que d'autres gènes intervenants en aval de SRY dans la détermination sexuelle, soient impliqués.

Le syndrome d'insensibilité complète aux androgènes est observée des femmes aux organes génitaux externes féminins normaux mais avec une aménorrhée primaire, un vagin court, une absence de col utérin et un caryotype 46,XY et souvent une histoire familiale évocatrice avec une sœur une tante ou une cousine maternelles similaires. Ces femmes sont porteuses d'une mutation dans le gène codant pour le recepteur aux androgènes (dihydrotestostérone), localisé en Xq11-q12, indispensable à la virilisation du sinus urogénital.

Références

o A. Robinson, .M.G.Linden, B.G.Bender. Prenatal Diagnosis of Sex Chromosome Abnormalities. In: Milunsky.A, Genetic Disorders and the Fetus. 4d Ed. New York Plenum Press, 1998:249..

o A.Guichet, S.Briault, Cl.Moraine, C.Turleau: Trisomy X : ACLF ( Association des Cytogénéticiens de Langue Française) Retrospective study. Ann Genet, 1996, 39 : 119-122.

o A.Robinson, B.G.Bender, M.G.Linden: Prognosis of Prenatally Diagnosed Children With Sex Chromosome Aneuploidy. Am J Med Genet, 1992, 44: 365-368.

o Chromosomal Abnormality syndrome. In : Smith's recognizable patterns of human malformation. 5th Ed, W.B Saunders Company,1997: 70.