Aspects cliniques des anomalies des autosomes

Jean-Bernard Savary

Les anomalies chromosomiques constitutionnelles déséquilibrées des autosomes (qu'elles soient de nombre ou de structure) ont toujours un retentissement phénotypique grave associant un retard mental, une dysmorphie faciale et des anomalies somatiques diverses suffisamment caractéristiques de chacune d'elles pour qu'on les suspecte à l'examen clinique. Aujourd'hui certaines sont dépistées en prénatal sur des signes d'appels échographiques évocateurs (hyperclarté nucale ou hygroma du premier trimestre de la grossesse pour la trisomie 21 notamment)

Les trisomies autosomiques complètes peuvent exister pour n'importe quel chromosome mais sont rarement compatibles avec la vie (les malformations associées conditionnent le pronostic vital). Les anomalies les plus fréquentes à la naissance sont : les trisomies 21, 18 et 13.

Les monosomies autosomiques complètes ne sont pas compatibles avec la vie, seules les monosomies partielles (ou délétions) sont viables.

I-Anomalies de nombre

A-Trisomie 21 (syndrome de Down)

C'est l'anomalie chromosomique la plus fréquente (1,2 p. 1000 naissances vivantes). Son phénotype, reconnaissable à la naissance, associe une hypotonie à une dysmorphie faciale caractéristique: face et occiput aplatis, ensellure nasale plate due à l'aplasie des os propres du nez, obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors avec à l'angle interne un repli cutané ou épicanthus, hypertélorisme, tâches de Brushfield au niveau de l'iris, bouche volontiers ouverte, avec macroglossie et protrusion de la langue, hypersialorrhée, des lèvres épaisses, des oreilles petites bas implantées. L'abdomen est distendu, les hernies sont fréquentes. Les membres sont courts, les mains sont larges et trapues, avec une brachymésophalangie et une clinodactylie du 5ème doigt, au niveau des paumes un pli palmaire transverse unique (PPTU). Les pieds sont larges avec un espacement important entre les 2 premiers orteils et un sillon profond sur la plante des pieds. Des malformations viscérales sont fréquemment associées et conditionnent le pronostic : cardiaques (dans 50 % des cas) : canal atrio-ventriculaire, C.I.V., C.I.A., persistance du canal artériel, digestives : sténose duodénale (1/3 des sténoses duodénales s'observent chez les trisomiques 21).

Le retard mental ou retard psycho-moteur est constant. Néanmoins, la prise en charge précoce a transformé l'épanouissement individuel et l'insertion sociale des enfants trisomiques 21. Le taux de mortalité est augmenté dans les premiers mois de la vie et résulte des malformations associées. Il existe une sensibilité aux infections virales et respiratoires, un risque accru de leucémie aigue (multiplié par 20), une fréquence accrue de cataracte et des signes de vieillissement précoce avec anomalies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Aucune paternité n'est connue chez les garçons atteints en revanche les filles peuvent être enceintes.

L'anomalie habituelle est la trisomie 21 libre (95 % des cas) correspondant au caryotype 47,XY ou XX,+21. Cette anomalie se produit par malségrégation méiotique, le plus souvent au cours de la première division de la méiose maternelle. Dans la majorité des cas, le caryotype des parents est normal. Plus rarement, il s'agit d'une trisomie 21 par translocation (2-3 % des cas) : le sujet trisomique à 46 chromosomes. Il existe 2 chromosomes 21 indépendants et le troisième est transloqué sur un autre des acrocentriques (le plus souvent le 14) soit la formule : 46,XX ou XY, der(14 ;21)(q10 ;q10), + 21. Il est impératif de réaliser le caryotype des parents. Dans la moitié des cas, celui-ci est normal et l'anomalie est survenue de novo à la méiose de l'un des parents. Dans l'autre moitié l'un des parents est porteur de la translocation : il a 45 chromosomes, la translocation est familiale avec un risque de récurrence de trisomie 21 qui dépend du parent porteur (1/50 si c'est le père et 1/10 si c'est la mère). La trisomie 21 libre en mosaïque (2-3% des cas) est un accident post zygotique survenu soit sur un zygote trisomique soit sur un zygote normal (les cellules monosomiques ayant été éliminées). Les trisomies partielles sont habituellement le fait de ségrégation de translocations réciproques intéressant le 21. Le tableau est celui d'un syndrome de Down si le segment distal du bras long du 21 est présent en triple exemplaire. La région critique impliquée dans la survenue du phénotype anormal est la région 21q22.2. Des sondes moléculaires spécifiques de cette région sont disponibles (diagnostic rapide possible par hybridation in situ: FISH).

Aujourd'hui, toutes indications confondues, le diagnostic prénatal permet de dépister plus de 70% des trisomies 21.

B-Trisomie 18 (syndrome d'Edward) et Trisomie 13 (syndrome de Patau)

Décrites en 1960 ce sont toutes deux des anomalies extrêmement sévères dont l'incidence est approximativement de 1 sur 8000 à 1 sur 10000 naissances. Ces affections sont létales avant l'âge de 6 mois dans la quasi totalité des cas. Lorsqu' exceptionnellement il existe une survie prolongée un retard mental sévère est associé. Des malformations cardiaques sont présentes dans 90% des cas. Leurs phénotypes sont suffisamment caractéristiques pour être reconnus aujourd'hui plus ou moins précocément à l'échographie.

Celui de la trisomie 18 sera évoqué devant un enfant hypotrophique, hypertonique, avec un crâne petit, aplati transversalement, une saillie de l'occiput (dolichocéphalie " en chignon "), des oreilles bas implantées pointues " faunesques ", une bouche petite avec palais ogival, une micrognathie, des anomalies des membres : position de " suppliant " des bras, mains crispées avec doigts en flexion permanente, l'index qui recouvre le 3e doigt, le 5e recouvrant le 4e , pieds bots varus équin et en piolet, syndactylies fréquentes. Un thorax et un bassin étroits, un abdomen hypotonique et des malformations, cardiaques, digestives (omphalocèle, hernie diaphragmatique), rénales.

Celui de la trisomie 13 est caractérisé par des malformations sévères du système nerveux central (holoprosencéphalie due à un défaut de clivage du prosencéphale) responsables d' anomalies médianes de la face (fente labiale bilatérale avec fente palatine ou " gueule de loup "), des anomalies oculaires graves (hypotélorisme, microphtalmie, anophtalmie, cyclopie), une microcéphalie avec aplasie cutanée du vertex (anomalie du cuir chevelu à l'emporte pièce), des anomalies des membres : hexadactylie uni ou bilatérale au pieds ou au mains, des malformations cardiaques, digestives et uro-génitales.

Habituellement il s'agit de trisomies libres et homogènes et leur survenue est habituellement en relation avec un âge maternel élevé. Approximativement 10% des cas sont dus à des mosaïques ou des réarrangements déséquilibrés en particulier des translocations robertsoniennes en cas de syndrome de Patau.

II-Anomalies de structure

Les conséquences phénotypiques dépendent du caractère équilibré ou déséquilibré de l'anomalie. Les anomalies équilibrées n'ont habituellement pas d'effet phénotypique sauf lorsque l'un des points de cassure interrompt ou inactive un gène indispensable au développement normal (anomalie équilibrée à phénotype anormal). Ces anomalies équilibrée peuvent aussi parfois être responsables de stérilité.

A-Syndromes délétionnels

Des délétions visibles microscopiquement à l'extrémité des chromosomes 4 et 5 sont responsables respectivement du syndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS ou 4p-) et du syndrome du " cri du chat " (5p-). Dans les deux cas, le retard mental est sévère souvent associé à un défaut de développement. Le syndrome du " cri du chat " doit son nom au cri caractéristique de ces nourrissons (miaulement plaintif d'un chaton) qui résulte d'une anomalie de développement du larynx. Le WHS associe une hypotrophie à une dysmorphie faciale caractéristique avec un aspect de " casque grec ", une microcéphalie et un important hypertélorisme. Ces deux syndromes sont extrêmement rares, on estime leur incidence à approximativement 1/50000 naissances. La délétion est parfois cryptique (difficile à voir en cytogénétique conventionnelle) et nécessite une étude en cytogénétique moléculaire, lorsqu'il existe une forte suspicion clinique (FISH avec sonde spécifique du locus D4S96 localisé en 4p16.3 ou D5S23 localisé en 5p15.2).

La délétion survient de novo dans la majorité des cas, mais le caryotype des parents est indispensable afin de vérifier qu'il ne s'agit pas de la malségrégation d'une translocation parentale, ou d'une aneusomie de recombinaison d'une inversion péricentrique (12% des cas). Il n'existe pas de facteurs de prédisposition connus (risque de récurrence faible si anomalie de novo).

B-Syndromes microdélétionnels

Grâce à la combinaison des caryotypes en haute résolution et de la FISH un nombre de plus en plus important de syndromes jusque là inexpliqués sont dûs à des délétions sub-microscopiques ou micro-délétions (voir chapitres :types, fréquences et mécanismes de formation des anomalies chromosomiques, et cytogénétique moléculaire).

Pour en savoir plus:

o Génétique Médicale , Thompson & Thompson, Médecine Sciences FlammarionISBN: 2-257-15034-1

o Principes de Génétique moléculaire et médicale, T. Gelehter, F. Collins, édition PradelISBN: 2-907516-27-2

o Atlas des maladies chromosomiques : J. de Grouchy, C. Turleau, Expansion scientifique française,ISBN: 2-7046-1104-1

o Bases de données sur Internet: ex: ORPHANET, OMIM, GENDIAG, INFOBIOGEN, etc...