Sommaire

Introduction

1 - Agent pathogène
2 - Epidémiologie
3 - Diagnostic clinique des leishmanioses viscérales
4 - Diagnostic biologique des leishmanioses viscérales
5 - Traitement des leishmanioses viscérales
6 - Diagnostic des leishmanioses cutanées et cutanéo-muqueuses

Points essentiels

 


 

Introduction

Ce sont des affections causées par différentes espèces de protozoaires flagellés (Kinetoplastidae) du genre Leishmania. Elles sont viscérales (LV), cutanées localisées (LCL), cutanées diffuses (LCD), cutanéo-muqueuses (LCM). La transmission en est assurée par de petits diptères hématophages, les phlébotomes.

 

1 - Agent pathogène

1.1. Morphologie et biologie

Le parasite est dimorphique, amastigotes intramacrophagiques chez les hôtes vertébrés dont l’homme et promastigotes libres dans l’intestin du phlébotome.

1.1.1. Les amastigotes

Amastigotes de leishmanies dans des macrophages

Ovoïdes, ils mesurent seulement 2 à 5 µ et présentent en microscopie optique après coloration panoptique de routine (MGG) deux inclusions pourpres juxtaposées caractéristiques : le noyau, arrondi, et le kinétoplaste en bâtonnet plus sombre. Ils se multiplient par scissiparité dans la ou les vacuoles parasitophores dans le cytoplasme des macrophages, libérés par rupture du macrophage, ils sont phagocytés et évoluent dans d’autres macrophages.

1.1.2. Les promastigotes

Promastigotes de leishmanies en culture

En culture entre 24 à 28°C, sur milieu NNN (Novy, McNeal, Nicolle) ou d’autres, les amastigotes se transforment en promastigotes comme dans l’intestin du vecteur. Pendant la phase de culture exponentielle les promastigotes dits procycliques se multiplient par scissiparité longitudinale.

Rosette de promastigotes procycliques en culture

Quand la culture atteint son plateau la majorité a évolué en promastigotes métacyliques qui sont seuls infectieux pour les macrophages mais qui ne se multiplient plus à moins qu’ils ne soient phagocytés et n’évoluent en amastigotes.

 

2 - Epidémiologie

2.1. Cycle biologique et transmission

2.1.1. Le cycle biologique

Il se déroule entre deux hôtes, un vertébré (homme, chien, rongeur….) et un insecte vecteur, le phlébotome.

Phlébotomus perniciosus femelle

Les amastigotes du vertébré sont ingérés par le phlébotome femelle avec son repas sanguin ; ils se multiplient sous forme de promastigotes procycliques dans l’intestin moyen, évoluent en promastigotes métacycliques infectieux obstruant la cavité buccale de l’insecte. Ces derniers sont régurgités lors du repas sanguin suivant sur un hôte favorable. Ils sont phagocytés par les macrophages du vertébré, évoluent en amastigotes. Ceux-ci résistent à l’environnement hostile du phagolysosome et s’y multiplient.

2.1.2. Transmission

2.1.2.1. Vectorielle

C’est la plus importante, la présence du phlébotome conditionnant la répartition de la maladie.

2.1.2.2. Les autres modes

Chez les toxicomanes la transmission par échange de seringue a été démontrée. Les voies transfusionnelle et congénitale jouent un rôle minime.

2.2. Répartition géographique

C’est une parasitose des zones intertropicales (hormis l’Océanie) et tempérées chaudes, signalée dans 88 pays répartis en 5 foyers :

Répartition géographique des leishmanioses

Méditerranéen, chinois, indien, africain et centre- et sud- américain. La prévalence de la maladie est estimée à 12 millions et l’incidence à 2 millions (1.5 millions de leishmanioses cutanées dont 90% en Algérie, Afghanistan, Arabie Saoudite, Brésil, Iran, Pérou, Syrie et 500.000 leishmanioses viscérales dont 90% au Bangladesh, Brésil, Inde, Népal, Soudan).

L’Europe du sud fait partie du foyer méditerranéen dans la partie occidentale et septentrionale duquel on ne rencontre que Leishmania infantum dont le réservoir principal est le chien. Chez l’homme, la leishmaniose viscérale méditerranéenne y est l’expression clinique dominante. L’incidence des leishmanioses autochtones déclarée en France au Centre National de Référence des Leishmanioses était en 1999 et 2000 de 22 et 30 cas pour les LV et de 1 et 0 pour les LCL. Ces données sont modestes comparées : aux 300000 cas de LV au Bihar entre 1977 et 1980 (mortalité 2%), aux 100000 morts par LV au Soudan entre 1989 et 1994, les milliers de cas de LCL actuellement à Kaboul.

 

3 - Diagnostic clinique des leishmanioses viscérales

Deux entités nosologiques différent par leur agent étiologique, leur épidémiologie, leur expression clinique, leur degré de chimiorésistance. Même si on estime que le portage asymptomatique est 30 à 100 fois plus fréquent que la maladie patente, il faut souligner paradoxalement que cette dernière, dans les 2 cas, est mortelle en l’absence de contrôle thérapeutique. Dans le déclenchement de la maladie interviennent des facteurs qui ne sont pas tous bien élucidés, immunodéficience d’origine virale, iatrogénique, ou nutritionnelle, fond génétique de l’hôte, virulence de la souche parasitaire. La coinfection avec le VIH a fait plus 1500 cas en Europe avant la trithérapie antirétrovirale. C’est un problème émergeant grave dans l’est de la péninsule indienne, l’est africain et le Brésil.

3.1. Leishmaniose viscérale zoonotique

3.1.1. Agent étiologique : C’est Leishmania infantum. Il est parfois dénommé L. chagasi en Amérique latine, espèce tombée en synonymie avec la première.

3.1 2. Epidémiologie : Les cas humains sont sporadiques. Le réservoir principal est le chien.

Chiens leishmaniens

Ils sont répartis sur le pourtour méditerranéen (au sens très large, du Portugal aux confins des Indes), certaines provinces chinoises, l’Amérique latine (surtout le Nordeste brésilien). La prépondérance infantile historique n’est plus, notamment en France, par contre le caractère opportuniste (lié à l’immunodépression) de la maladie est plus en plus net.

3.1.3. Expression clinique :

3.1.3.1. Incubation : Elle est de plusieurs mois à plusieurs années (voire infinie…)

3.1.3.2. Tableau typique du jeune enfant : Il met plusieurs semaines à se constituer avec un trépied symptomatique : fiévre « folle » irrégulière dans la journée et d’un jour à l’autre, pâleur « cireuse » témoin de l’anémie et splénomégalie pouvant dépasser l’ombilic. L'hépatomégalie est moins fréquente et les adénopathies sont exceptionnelles.

3.1.3.3. Autres tableaux : Ils sont dissociés, pauci-symptomatiques chez l’adulte, ou avec des localisations inhabituelles (digestives, cutanées, muqueuses, pleuro-pulmonaires) chez le sidéen.

3.1.3.4. Diagnostic différentiel : Il se pose principalement avec les hémopathies.

3.1.3.5. Evolution : Sans traitement elle est fatale (cachexie terme d’un amaigrissement de plus en plus marqué, infections intercurrentes).

Aspect clinique d’un enfant atteint de leishmaniose

Leishmaniose viscérale anthroponotique (Kala azar)

 

4 - Diagnostic biologique des leishmanioses viscérales

4.1. Arguments biologiques de présomption

4.1.1. Pancytopénie. L’anémie normochrome arégénérative apparaît d’abord. La leucopénie intéresse surtout les granulocytes. La thrombopénie est plus tardive.

4.1.2. Hypergammaglobulinémie. Elle est polyclonale et s’accompagne d’hypoalbuminémie. Le déséquilibre protéique est à l’origine de la positivité de l’historique réaction de formolgélification.

4.1.3. Syndrome inflammatoire. La vitesse de sédimentation est de plus de 100 mm à la 1ère heure. Les marqueurs protéiques de l’inflammation sont augmentés.

4.2. Arguments sérologiques de confirmation

4.2.1. Recherche d’anticorps. Dans ce contexte clinique les nombreuses techniques disponibles ont une excellente sensibilité et spécificité variable. Quatre méritent une mention particulière, l'immunofluorescence, le DAT (Direct Agglutination Test), la bandelette d’immunochromatographie à l’antigène rK39 faciles à pratiquer dans les zones endémiques reculées d’une part et l’immunoempreinte, moins rustique, très sensible et permettant de distinguer malades et porteurs asymptomatiques d’autre part.

4.2.2. Recherche d’antigénes. Un test en permet la recherche dans les urines, avec une bonne spécificité mais une médiocre sensibilité (KAtex)

4.3. Arguments parasitologiques de certitude.

Même si sa sensibilité n’est pas parfaite, il est encore indispensable de le tenter, pour la certitude diagnostique, la possibilité de cultiver la souche en vue de son identification précise et d’éventuels test de sensibilité in vitro aux antileishmaniens.

4.3.1. Les prélèvements. Ils sont invasifs (ponction sternale, ponction ou biopsie de crête iliaque, ponction splénique en milieu de tradition anglo-saxonne, …). Chez le sidéen, ou dans la LVA, la parasitémie étant plus importante, la recherche dans le sang peut suffire (leuco-cyto-centrifugation).

4.3.2. Les modalités techniques. La recherche microscopique sur frottis après coloration panoptique en est la première étape. La demande doit être précisée, les amastigotes pouvant être très rares et la lecture d’autant plus prolongée. Une partie du prélèvement prélevé sur citrate de sodium pourra faire l’objet de culture sur milieux spéciaux (NNN, Schneider, RPMI, MEM…) et exceptionnellement d’une inoculation au hamster. Les délais de réponse varient d’1 à 4 semaines pour la culture, plusieurs mois pour le hamster.

4.4. Arguments biomoléculaires.

L’amplification génique est de pratique de plus en plus courante. Le gain de sensibilité qu’elle apporte en autorise la réalisation sur le sang périphérique voire sur du sérum. Le choix de la cible à amplifier dépend de la sensibilité et du degré de spécificité dont on a besoin. Avec certaines cibles on peut détecter de faibles parasitémies transitoires chez des porteurs asymptomatiques.

 

5 - Traitement des leishmanioses viscérales

5.1. L’antimoine pentavalent

Les produits disponibles : L’ion Sb5+ est le principe actif du Glucantime® et du Pentostam®.

Modalités du traitement : Par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, la posologie est de 20 mg/kg/jour de Sb5+ pendant 4 semaines.

Avantages et inconvénients : Traitement conventionnel, peu onéreux par lui-même mais obligeant à une hospitalisation pendant toute sa durée en raison de sa toxicité cardiaque (conduction ventriculaire), rénale et pancréatique. C’est le traitement de première intention dans les zones d’endémie à faibles revenus. La fréquence de la résistance dans certaines de ces zones est très préoccupante.

5.2. L’amphotéricine B (désoxycholate) :

C’est la Fungizone®, administrée en perfusions lentes souvent mal tolérées de 0,6 à 1 mg/kg un jour sur deux pendant 3 à 4 semaines. Bien que toxique pour la fonction rénale, du fait de son prix abordable, c’est l’une des solutions au problème de la stibiorésistance.

5.3. L’amphotéricine B (formulations lipidiques) :

La forme liposomale est la plus utilisée (Ambisome®). Un des protocoles proposé est d’une perfusion quotidienne de 4 mg/kg pendant 5 jours et le 10ème jour. La tolérance, notamment rénale, est incomparablement meilleure que celle du désoxycholate. En Europe la moindre durée d’hospitalisation compense le prix très élevé du médicament ; cela tend à devenir le traitement de première intention.

5.4. La miltéfosine :

C’est le premier antileishmanien actif par voie orale (2,5 mg/kg pendant 28 jours). Son autorisation de mise sur le marché est effective en Inde (Impavido®). C’est une autre solution à la stibiorésistance mais la molécule est abortive et tératogène.

5.5. Les autres antileishmaniens :

Parmi eux est actuellement évaluée la paromomycine (aminosidine) en association avec les antimoniés.

5.6. Evaluation de la thérapeutique :

La fièvre et les marqueurs de l’inflammation cèdent en quelques jours. La normalisation des lignées sanguines et du volume de la rate est plus tardive. L’intra-dermo-réaction à la leishmanine (non disponible en France), négative pendant la phase clinique, ne se positive qu’après plusieurs mois.

 

6 - Diagnostic des leishmanioses cutanées et cutanéo-muqueuses

6.1. Selon la localisation clinique on distingue :

6.1.1. Leishmanioses Cutanées Localisées (LCL) : ce sont le bouton d’Orient et autres dénominations vernaculaires en Afrique et Asie méridionale, le Pian-bois en Guyane, l’Uta dans les vallées andines, l’ulcère des chicléros en Amérique centrale...

Ulcère des chicleros

Elles sont dues à différents espèces, L. tropica, L. major, L. guyanensis, L. peruviana, L. mexicana…et en Méditerranée occidentale L. infantum.

6.1.2. Leishmanioses Cutanéo-Muqueuses : Elle sont surtout le fait de L. braziliensis : dans un faible pourcentage des cas, après involution d’une LCL, des localisations muqueuses surviennent au niveau du nasopharynx, aboutissant à de spectaculaires et gravissimes destructions du massif facial (espundia).

Espundia

6.1.3. Leishmanioses Cutanées Diffuses : Elles sont peu fréquentes, dues à L. amazonensis en Amérique du Sud et L. aethiopica en Afrique de l’Est.

Leishmaniose cutanée diffuse

S’accompagnant d’un état anergique les lésions sont florides et riches en parasites.

6.2. Selon les modalités épidémiologiques de transmission

6.2.1. Les leishmanioses cutanées de l’ancien monde

6.2.1.1. Leishmanioses anthroponotiques : L’agent en est L. tropica, il n’y a pas de réservoir animal et la transmission est urbaine (grandes agglomérations du Moyen-Orient)

6.2.1.2. Leishmanioses zoonotiques : L’agent en est L. major, les réservoirs sont différents rongeurs et la transmission est rurale.

6.2.2. Les leishmanioses cutanées du nouveau monde :

Elles sont zoonotiques, avec selon les espèces des réservoirs aussi divers que rongeurs, édentés, marsupiaux…

6.3. L’argumentaire clinique

Même si l’ulcération cratériforme et croûteuse est le type de lésion le plus fréquent, l’aspect clinique n’est pas toujours univoque,

aspect ulcéro-crouteux,

lupoïde,

pseudo-impitigineux,

nodulo-papuleux

certaines formes cutanées présentent une extension lymphatique …

pseudo-sporothricosique

Les critères orientant le diagnostic étiologique sont :
- le contexte épidémiologique
- la localisation unique ou multiple en zone découverte accessible au phlébotome
- l’évolution lente et la persistance prolongée sur plusieurs mois voire années vers une cicatrisation pouvant poser des problèmes esthétiques et sociaux.

6.4. Le diagnostic biologique

Il est souhaitable de mettre en évidence des amastigotes dans les lésions par l’examen microscopique (plus facilement sur appositions ou frottis que sur coupes histologiques), culture sur milieux appropriés, ou par PCR (et exceptionnellement par inoculation au hamster). La réalisation du prélèvement est plutôt à confier au biologiste : produits de grattage des bords de l’ulcération, ponction-aspiration et/ou biopsie au « punch » en zone non ulcérée. Les deux derniers sont seuls utilisables pour la culture. La densité parasitaire diminue avec l’âge des lésions.

Sur le plan sérologique, la seule technique qui pourrait présenter un intérêt est l’immunoempreinte.

 

Points essentiels

- Les leishmanioses sont transmises par insectes vecteurs, les phlébotomes dont la répartition conditionnent l’existence des foyers de transmission : méditerranéen, chinois, indien, africain, latino-américain.

- En fonction, notamment, de l’espèce parasitaire, l’expression clinique va de la leishmaniose cutanée spontanément résolutive en quelques mois à la leishmaniose viscérale potentiellement fatale.

- Certaines leishmanioses n’intéressent que l’espèce humaine (anthroponotiques), d’autres sont communes à l’homme et à l’animal qui représente le réservoir de parasite (zoonotiques).
Les principaux foyers de leishmaniose viscérale sont le nord-est du sous-continent indien, l’Afrique de l’est (L. donovani, anthroponotique) et le Brésil (L. infantum = L. chagasi, zoonotique).

- Les principaux foyers de leishmaniose cutanée sont le Proche et Moyen Orient, le Maghreb et l’Amérique latine où peuvent s’observer des formes cutanéo-muqueuses mutilantes.

- En France la transmission n’intéresse que les départements méditerranéens. L. infantum y est responsable de leishmaniose viscérale, plus exceptionnellement de leishmaniose cutanée. Le réservoir principal du parasite est le chien. L’adulte est autant atteint que le jeune enfant. La maladie revêt très souvent un caractère opportuniste (greffes, coinfection avec le VIH…). La leishmaniose viscérale doit être évoquée devant des signes qui peuvent être dissociés : fièvre inexpliquée persistante, anémie, bi ou tricytopénie, splénomégalie, syndrome inflammatoire majeur. La leishmaniose cutanée autochtone est plus difficile à diagnostiquer.

- La confirmation du diagnostic requiert souvent des prélèvements invasifs, ponction de moelle osseuse, biopsie cutanée. Le parasite, sous forme d’amastigotes dans les macrophages est mis en évidence par l’examen microscopique, éventuellement par culture sur milieux appropriés. La sérologie est très sensible dans les formes viscérales. Les techniques d’amplification génique prennent une place de plus en plus importante.

- Les dérivés de l’antimoine pentavalent constituent le traitement classique. Leur toxicité n’est pas négligeable et de très nombreux cas de résistance sont signalés en Inde. Le recours est représenté alors par l’amphotéricine B (Fungizone®) ou la miltéfosine (Impavido®), premier antileishmanien per os. En Europe, malgré un coût très important mais une tolérance et une durée d’hospitalisation plus courte, la préférence va aux formes lipidiques de l’amphotéricine B, notamment sa forme liposomale (Ambisome®).


 
Dernière mise à jour : 03/05/2005