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Inflammation et pathologie inflammatoire (Chapitre 3)
Auteurs : MC Rousselet, J.M. Vignaud, P. Hofman et F.P. Chatelet - Mai 2005


Objectifs :
  • Connaître la physiopathologie, les manifestations macroscopiques et microscopiques des réactions inflammatoires, spécifiques ou non
  • Connaître la physiologie et l’histologie de la cicatrisation normale et pathologique.
  • Connaître la physiopathologie, les manifestations macroscopiques et microscopiques des fibroses
  • Connaître les manifestations histologiques des maladies auto-immunes et des réactions de rejet de greffe


  • Prérequis
    Programme d’histologie et d’embryologie et d’immunologie du premier cycle des études médicales



    1. Généralités


    1.1. Définition

    L'inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression.
    Ce processus comprend :
  • des phénomènes généraux, exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de façon variable, le plus souvent par de la fièvre et éventuellement une altération de l’état général
  • des phénomènes locaux : l'inflammation se déroule dans le tissu conjonctif vascularisé. Les tissus dépourvus de vaisseaux (cartilage, cornée) sont incapables de développer une réaction inflammatoire complète. Les tissus épithéliaux n'ont pas de rôle actif dans le déroulement de la réaction inflammatoire mais ils peuvent être altérés par l'agression qui déclenche l'inflammation puis être réparés au cours de la phase terminale de l'inflammation.

  • L'inflammation est un processus habituellement bénéfique : son but est d'éliminer l'agent pathogène et de réparer les lésions tissulaires. Parfois l'inflammation peut être néfaste du fait de l'agressivité de l'agent pathogène, de sa persistance, du siège de l'inflammation, par anomalies des régulations du processus inflammatoire, ou par anomalie quantitative ou qualitative des cellules intervenant dans l'inflammation.


    1.2. Les causes sont multiples et représentent les agents pathogènes

    Ces causes déterminent des lésions cellulaires et tissulaires qui vont déclencher l'inflammation :
  • infection contamination par des micro-organismes (bactérie, virus, parasites, champignons)
  • agents physiques : traumatisme, chaleur, froid, radiations
  • agents chimiques : caustiques, toxines, venins
  • corps étrangers : exogènes ou endogènes
  • défaut de vascularisation: réaction inflammatoire secondaire à une nécrose par ischémie.
  • agression dysimmunitaire (anomalie de la réponse immunitaire, allergies, auto-immunité…)

  • On doit souligner que :
  • L'agent pathogène peut être endogène ou exogène.
  • Les micro-organismes infectieux ne constituent qu'une partie des causes de l'inflammation et qu'une réaction inflammatoire n'est donc pas synonyme d'infection.
  • Un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes selon l'hôte d'où l'importance des facteurs liés à l'hôte (en particulier l'état des défenses immunitaires).
  • Plusieurs causes peuvent être associées dans le déclenchement d'une réaction inflammatoire.


  • 1.3. Les acteurs et le déroulement de la réaction inflammatoire

    L'inflammation fait intervenir des cellules, des vaisseaux, des modifications de la matrice extra-cellulaire et de nombreux médiateurs chimiques qui peuvent être pro ou anti-inflammatoires et qui peuvent modifier ou entretenir la réponse inflammatoire. Quel que soit son siège et la nature de l'agent pathogène, le déroulement d'une réaction inflammatoire présente des caractères morphologiques généraux et des mécanismes communs Néanmoins, les différentes étapes présentent des variations liées à  la nature de l'agent pathogène, l'organe où elle se déroule, le terrain physiologique de l'hôte : tous ces éléments conditionnent l'intensité, la durée de la réaction inflammatoire et l'aspect lésionnel.

    EN SAVOIR PLUS sur les médiateurs de l’inflammation


    1.4. Notions d'inflammation aiguë et d'inflammation chronique


    1.4.1. Inflammations aiguës

    Il s'agit de la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou semaines), d'installation souvent brutale et caractérisée par des phénomènes vasculo-exsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou avec un traitement, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.


    1.4.2. Inflammations chroniques

    Inflammations n'ayant aucune tendance à la guérison spontanée et qui évoluent en persistant ou en s'aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années. On peut distinguer deux types de circonstances de survenue des inflammations chroniques :
  • les inflammations aiguës évoluent en inflammations prolongées subaiguës et chroniques lorsque l'agent pathogène initial persiste dans les tissus (détersion incomplète) ou lorsqu’une inflammation aiguë récidive de façon répétée dans le même organe en entraînant à chaque épisode des destructions tissulaires de moins en moins bien réparées.
  • Les inflammations peuvent parfois se manifester d'emblée sous une forme apparemment chronique. La phase aiguë vasculo-exsudative est passée inaperçue car brève ou asymptomatique. C'est souvent le cas de maladies auto-immunes, ou d'affections où les mécanismes dysimmunitaires sont prépondérants (exemple : hépatite chronique active secondaire à une infection par virus de l'hépatite B ou C).


  • 1.5. rôle de l'examen anatomopathologique au cours d'une maladie inflammatoire

    De nombreuses réactions inflammatoires sont morphologiquement non spécifiques : l'étude histologique des tissus lésés ne peut déterminer la cause de l'inflammation mais peut dater l'inflammation (apprécier le caractère aigu ou chronique) et apporter des éléments de pronostic concernant :
  • la sévérité de la destruction tissulaire
  • le risque de séquelles si l'inflammation répond mal au traitement
  • l'existence d'une régénération du tissu ou d'une cicatrice

  • Dans certains cas, l'étude anatomopathologique peut orienter le clinicien vers la cause de l'inflammation : inflammations granulomateuse dites spécifique et inflammations où l'agent pathogène est identifié par l'examen microscopique des tissus (virus, bactéries, parasites, champignons, corps étrangers)


    2. Déroulement général des différentes étapes de la réaction inflammatoire

    La réaction inflammatoire est un processus dynamique comportant plusieurs étapes successives : la réaction vasculo-exsudative, la réaction cellulaire, la détersion, la phase terminale de réparation et cicatrisation.


    2.1. Réaction vasculo-exsudative

    Elle se traduit cliniquement par les quatre signes cardinaux classiques de l'inflammation aiguë: rougeur, chaleur, tuméfaction, douleur. Elle comporte trois phénomènes : une congestion active, un œdème inflammatoire (l'exsudat), une diapédèse leucocytaire.


    Schéma
    (Sch01)


    2.1.1. Congestion active

    Il s'agit d'une modification du calibre vasculaire qui apparaît très rapidement, après une brève vasoconstriction, et consiste en une vasodilatation artériolaire puis capillaire dans la zone atteinte. Localement, il en résulte une augmentation de l'apport sanguin et un ralentissement du courant circulatoire. Les petits vaisseaux sont dilatés et gorgés d'hématies, bordés d'un endothélium turgescent. La congestion est déclenchée par un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs) et l'action de médiateurs chimiques.


    colite congestive
    les capillaires du chorion de la muqueuse colique sont dilatés et gorgés d'hématies (infl02)


    2.1.2. Oedème inflammatoire

    Il s'agit du passage dans le tissu conjonctif interstitiel ou les cavités séreuses d'un liquide appelé exsudat fait d'eau et de protéines plasmatiques. Sa traduction clinique est un gonflement des tissus qui, en comprimant des terminaisons nerveuses, est responsable de la douleur (également provoquée par certains médiateurs chimiques). Sa traduction microscopique est un aspect pâle, peu colorable et distendu du tissu conjonctif.
    L'oedème inflammatoire résulte d'une augmentation de la pression hydrostatique due à la vasodilatation et surtout d'une augmentation de la perméabilité de la paroi des petits vaisseaux sous l’effet de médiateurs chimiques, dont l’histamine.


    Exsudat
    matrice lâche, très claire, avec des filaments de fibrine (réseau rose) quelques hématies et leucocytes
    (infl02 bis)


    EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de l’augmentation de la perméabilité vasculaire

    Rôle et conséquences de l'oedème :
  • apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines, facteurs de la coagulation, facteurs du complément)
  • dilution des toxines accumulées dans la lésion
  • limitation du foyer inflammatoire par une barrière de fibrine (à partir du fibrinogène plasmatique), ce qui évite la diffusion de micro-organismes infectieux
  • ralentissement du courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.


  • 2.1.3. Diapédèse leucocytaire

    C'est la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur accumulation dans le foyer lésionnel. Elle intéresse d'abord les polynucléaires (pendant les 6 à 24 premières heures), puis un peu plus tard (en 24 à 48 heures) les monocytes et les lymphocytes. Il s'agit d'une traversée active des parois vasculaires qui comporte plusieurs étapes :
  • margination des leucocytes à proximité des cellules endothéliales, favorisée par le ralentissement du courant circulatoire .
  • adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales, par la mise en jeu de molécules d'adhésion présentes sur la membrane des leucocytes et sur l'endothélium.
  • passage trans-endothélial des leucocytes. Ils émettent des pseudopodes qui s'insinuent entre les jonctions inter-cellulaires des cellules endothéliales puis les leucocytes traversent la membrane basale grâce à une dépolymérisation transitoire provoquée par leurs enzymes.


  • diapédèse leucocytaire
    passage de leucocytes au travers de la paroi d'un capillaire dilaté (infl04)


    EN SAVOIR PLUS sur la diapédèse leucocytaire


    2.2. Réaction cellulaire

    Elle se caractérise par la formation du granulome inflammatoire ou tissu de granulation inflammatoire


    2.2.1. Composition cellulaire

    Le foyer inflammatoire s'enrichit rapidement en cellules provenant :
  • du sang (polynucléaires, monocytes et lymphocytes) Après diapédèse, ces cellules quittent le territoire péri-vasculaire et migrent vers le foyer lésionnel par chimiotactisme. Les agents chimiotactiques, produits par les tissus altérés, par des bactéries et par les leucocytes déjà présents dans le foyer inflammatoire (leucotriène B4, interleukine-8, C5a…), se fixent sur des récepteurs membranaires des leucocytes, ce qui conduit à l'activation du cytosquelette et à la mobilisation du leucocyte.
  • du tissu conjonctif local (fibroblastes, cellules endothéliales, mastocytes et macrophages résidents) Localement des cellules vont se multiplier (fibroblastes, lymphocytes, cellules endothéliales, et à un moindre degré macrophages) et des cellules vont se transformer ou se différencier :
  • Accumulation de polynucléaires dont la durée de vie est courte (3-4 jours). Leurs enzymes sont libérées dans le foyer inflammatoire. L'apport de nouveaux neutrophiles doit être soutenu dans les phases initiales de l'inflammation par une production hématopoïétique accrue.
  • Les monocytes deviennent des macrophages activés capables de phagocytose, de sécrétion de nombreux médiateurs et de coopération avec les lymphocytes pour le développement de la réaction immunitaire (présentation de molécules antigéniques aux lymphocytes). Leur durée de vie est plus longue que celle des polynucléaires.
  • Transformation des lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des immunoglobulines
  • Activation des lymphocytes T: sécrétion de nombreux médiateurs ; acquisition de propriétés cytotoxiques ; coopération avec les lymphocytes B.
  • Modification des fibroblastes en myofibroblastes: acquisition de propriétés contractiles et de synthèse des constituants de la matrice extra-cellulaire


  • tissu de granulation inflammatoire
    après quelques jours d'évolution, formé de polynucléaires et leucocytes mononucléés au sein d'une matrice extra cellulaire oedémateuse (Infl06)

    La composition du tissu de granulation varie en fonction du temps : Les polynucléaires sont le stigmate morphologique de l'inflammation aiguë mais généralement après quelques jours ou semaines d'évolution, le granulome inflammatoire contient plus de cellules inflammatoires mononucléées que de polynucléaires : il s'agit des macrophages et des cellules de la réponse immune (lymphocytes et plasmocytes), puis progressivement, sous l'influence de facteurs de croissance, le tissu de granulation s'enrichit en fibroblastes et en cellules endothéliales formant des néo-vaisseaux.
    La composition du tissu de granulation varie aussi en fonction de la cause de l'inflammation : un type cellulaire peut prédominer sur un autre.


    2.2.2. Rôle du granulome inflammatoire

  • Assurer la détersion par les phagocytes (polynucléaires et macrophages)
  • Développer une réaction immunitaire B et/ou T
  • Sécréter de multiples médiateurs intervenant dans le recrutement cellulaire, la phagocytose, la défense immunitaire, et la modification de la matrice conjonctive .

  • Durant les phénomènes de chimiotactisme et de phagocytose, les leucocytes activés peuvent libérer des métabolites toxiques et des protéases dans l’espace extra-cellulaire, ce qui engendre des lésions tissulaires.


    2.3. Détersion

    Elle succède progressivement à la phase vasculo-exsudative, et est contemporaine de la phase cellulaire. La détersion peut être comparée à un nettoyage du foyer lésionnel : c'est l'élimination des tissus nécrosés (issus de l'agression initiale ou du processus inflammatoire lui-même), des agents pathogènes et du liquide l'exsudat. La détersion prépare obligatoirement la phase terminale de réparation-cicatrisation. Si la détersion est incomplète, l'inflammation aiguë va évoluer en inflammation chronique.
    La détersion s'effectue selon 2 mécanismes :

    2.3.1. détersion interne :

    Elimination des tissus nécrosés et de certains agents pathogènes (micro-organismes infectieux, corps étrangers) par phagocytose, tandis que le liquide d'oedème est drainé dans la circulation lymphatique et résorbé par les macrophages (pinocytose)
    La phagocytose est définie par l'englobement dans le cytoplasme du phagocyte d'une particule étrangère vivante ou inerte, habituellement suivi d'une digestion de cette particule par les enzymes lysosomiaux. La digestion est complète ou incomplète avec des résidus rejetés hors de la cellule ou qui s'accumulent dans le macrophage. Les phagocytes sont : les polynucléaires, capables de phagocyter des bactéries et des petites particules et les macrophages pour les macro-particules.

    → EN SAVOIR PLUS suer les mécanismes de la phagocytose


    2.3.2. détersion externe :

  • spontanée : liquéfaction de matériel nécrosé (pus, caséum) et élimination par fistulisation à la peau ou dans un conduit bronchique, urinaire, intestinal
  • chirurgicale : parage souvent indispensable lorsque les lésions sont trop étendues ou souillées.


  • 2.4. Réparation et cicatrisation

    La réparation tissulaire suit une détersion complète. Elle aboutit à une cicatrice si le tissu lésé ne peut régénérer (exemple : neurones ou cellules musculaires myocardiques) ou lorsque la destruction tissulaire a été très importante et/ou prolongée.
    La réparation peut aboutir à une restitution intégrale du tissu : il ne persiste alors plus aucune trace de l'agression initiale et de l'inflammation qui a suivi. Cette évolution très favorable est observée lors d’agression limitée, brève, peu destructrice dans un tissu capable de régénération cellulaire.
    Le processus de réparation implique de nombreux facteurs de croissance et des interactions complexes entre les cellules et la matrice extra-cellulaire pour réguler les proliférations et biosynthèses cellulaires. Les molécules d'adhésion transmettent des signaux d'activation aux cellules et certains facteurs de croissance sont capables d'induire ou d'amplifier l'expression de certaines molécules d'adhésion.

    Les étapes de la réparation tissulaire sont les suivantes :

    2.4.1. Le bourgeon charnu

    La réparation passe par la constitution d'un nouveau tissu conjonctif appelé bourgeon charnu qui va remplacer les tissus détruits au cours de l'inflammation. Le bourgeon charnu est formé par 3 constituants présents en proportion variable au cours du temps :
  • Les leucocytes du tissu de granulation
  • Des fibroblastes et myofibroblastes
  • Des néo-vaisseaux sanguins dont la croissance est dirigée de la profondeur vers la surface de la lésion.


  • bourgeon charnu
    constitué de capillaires et d'une matrice extracellulaire lâche avec quelques leucocytes (infl08)

    Au début, le bourgeon charnu prend progressivement la place du granulome inflammatoire : il contient encore de nombreux leucocytes et possède une matrice extra-cellulaire lâche, peu organisée, avec une prédominance de glycosaminoglycanes (dont l'acide hyaluronique), de collagène de type III et de fibronectine. Puis le bourgeon charnu va s'enrichir en fibres collagènes de type I, s'appauvrir en fibroblastes, néo-vaisseaux et leucocytes, et diminuer de volume grâce à l'action contractile de myofibroblastes. Le bourgeon charnu va progressivement évoluer soit vers une cicatrice soit vers la reconstitution d'un tissu conjonctif identique au tissu préexistant à l'inflammation.


    2.4.2. Constitution d'une cicatrice

    La cicatrice est la marque définitive laissée par le foyer inflammatoire après la phase de bourgeon charnu. Elle est formée d'un tissu conjonctif fibreux (prédominance de collagène) prenant la place des tissus définitivement détruits ; sa structure va se modifier progressivement pendant plusieurs mois


    cicatrice cutanée
    sous l'épiderme aminci, le derme est plus dense en collagène et les annexes pilosébacées et sudorales ont disparu (infl09)


    2.4.3. Régénération épithéliale

    Elle apparaît parallèlement à la réparation conjonctive. Les cellules épithéliales détruites sont remplacées par la prolifération des cellules épithéliales saines situées autour du foyer inflammatoire .
    - au niveau d'un revêtement (peau, muqueuses), l'épithélium régénère, depuis la périphérie jusqu'au centre de la perte tissulaire, dès lors que celle-ci est comblée par le bourgeon charnu. Cette régénération peut se faire sur un mode métaplasique (exemple : régénération de l'épithélium cylindrique bronchique sous la forme d'un épithélium malpighien) ou un mode atrophique avec disparition de certaines fonctions spécialisées (exemple : disparition de cils vibratiles)
    - au niveau d'un parenchyme (foie, glandes exocrines, rein...) : la qualité de la régénération épithéliale dépend d'une part de l'importance de la destruction initiale du tissu (et notamment de l'intensité de la destruction de la trame conjonctive de soutien) d'autre part du pouvoir mitotique des cellules épithéliales.

    Exemple des hépatites : Dans les hépatites virales aiguës communes, la trame conjonctive de soutien des hépatocytes reste intacte et la régénération hépatocytaire à partir d'hépatocytes non nécrosés, guidée par cette trame conjonctive, aboutit à la formation de nouvelles travées hépatocytaires normales et sans cicatrice. Dans les hépatites virales aiguës graves, la destruction hépatocytaire et conjonctive initiale est importante et la régénération hépatocytaire aboutit à des travées hépatiques épaissies et désorganisées, associées à des territoires de cicatrice.


    2.5. Variétés morphologiques des inflammations aiguës et chroniques


    2.5.1. Variétés d’inflammations aiguës

    Inflammation congestive et oedémateuse :
    .dominée par une vasodilatation intense et un exsudat particulièrement abondant. Au miscroscope, les petits vaisseaux très dilatés sont remplis de sang et la matrice extra-cellulaire paraît distendue et pâle.
    Exemples :
  • " coup de soleil" avec formation de vésicules par accumulation de l'oedème sous l'épiderme
  • réaction allergique au niveau de la muqueuse nasale ou du larynx (hypersensibilité de type I anaphylactique)
  • oedème aigu du poumon au cours d'une infection virale


  • alvéolite oedémateuse virale
    la lumière des alvéoles pulmonaires est comblée par un exsudat (infl10)


    La gravité est fonction de l'organe touché ; l'évolution est habituellement résolutive sans séquelle.

    Inflammation hémorragique
    extravasation de globules rouges (érythrodiapédèse) par augmentation exagérée de la perméabilité capillaire et altération des cellules endothéliales. Il s'agit souvent de lésions graves mettent en jeu le pronostic vital. Exemples . infections virales (pneumonies, encéphalite…) ; purpura d’une septicémie à méningocoque


    muqueuse colique ulcérée
    oedématiée, très congestive et "pleurant le sang" au cours d'une poussée de rectocolite ulcérohémorragique (pièce de colectomie) (infl10ter)

    Inflammation fibrineuse
    caractérisée par un exsudat très riche en fibrinogène qui se coagule en un réseau de fibrine.
    Macroscopie : dépôts de filaments blanchâtres très fins ou épais (appelés aussi « fausses membranes »)
    Exemples :
  • dépôts de fibrine dans les alvéoles pulmonaires, formant les "membranes hyalines" tapissant l'intérieur des parois alvéolaires dans diverses pneumonies aiguës.


  • membrane hyaline
    tapissant la face interne d'une paroi d'alvéole pulmonaire au cours d'une pneumonie aiguë fibrineuse (infl11)

  • dépôts de fibrine à la surface d'une séreuse (péritonite ou péricardite ou pleurésie fibrineuse, ou séro-fibrineuse quand le liquide d'oedème est aussi abondant).


  • péricardite aiguë fibrineuse
    dépôts filamenteux blancs à la surface du péricarde. (crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris) (infl12)


    péricardite aiguë fibrineuse
    dépôts de fibrine (éosinophile) à la surface du péricarde épaissi par de l'œdème et un infiltrat leucocytaire (infl13)
    Evolution : 
  • soit lyse complète de la fibrine par les enzymes des polynucléaires et guérison sans séquelle.
  • soit détersion incomplète de la fibrine : il va progressivement se constituer un tissu fibreux en lieu et place de la fibrine. Ce phénomène aussi appelé « organisation » conduit à des adhérences fibreuses focales des séreuses, les brides, ou à une adhérence diffuse des feuillets séreux appelée symphyse pleurale ou péricardique.

  •  (flèche)

    symphyse pleurale
    sac fibreux enserrant le poumon, collé au médiastin et au diaphragme (infl14)

    Dans les poumons, l'organisation fibreuse de membranes hyalines peut conduire à un épaississement fibreux des parois alvéolaires (fibrose systématisée) ou à un comblement fibreux des alvéoles (fibrose mutilante).

    Inflammation thrombosante
    Des caillots sanguins oblitérant les petites veines et artères sont possibles dans tout foyer inflammatoire et tout particulièrement quand il existe une lésion directe des parois vasculaires ou de l'endocarde 
    Exemples :
  • vascularite systémique ; atteinte vasculaire des rejets aigus de greffe rénale
  • endocardites infectieuses : les valves cardiaques sont ulcérées et recouvertes de thrombus friables et septiques (appelés végétations)


  • endocardite ulcérée de la valve aortique
    (infl15)

    Inflammation purulente ou suppurée
    Elle est caractérisée par la présence massive de pyocytes (polynucléaires altérés). Le pus est un mélange de pyocytes, de fibrine et de nécrose tissulaire.


    méningite suppurée
    dépôt liquide verdâtre prédominant sur le tronc cérébral (infl17)


    appendicite aiguë suppurée
    appendice dilaté recouvert de fibrine (pièce fixée au formol) (infl20)


    appendicite aiguë suppurée
    coupes transversales montrant du pus dans la lumière (pièce fixée au formol) (infl21)

    L'inflammation suppurée est le plus souvent due à des bactéries dites pyogènes (staphylocoque, streptocoque, pneumocoque...) ; elle peut être aseptique, après arrivée massive de polynucléaires dans un site inflammatoire et la libération massive de leurs enzymes.
    L'inflammation suppurée peut se rencontrer sous plusieurs formes  :
  • pustule : accumulation de pus dans l'épaisseur de l'épiderme ou sous l'épiderme décollé.
  • abcès : inflammation suppurée localisée creusant une cavité dans un organe plein.


  • abcès pleural enkysté
    (pièce fixée au formol) (infl18)


    abcès pleural enkysté
    (pièce fixée au formol) (infl18bis)


    abcès pleural enkysté
    (pièce fixée au formol) (infl19)

    La cavité se forme par nécrose tissulaire de liquéfaction, due aux enzymes protéolytiques des polynucléaires : élastases et collagénases.
    Morphologie d'un abcès : au centre zone de collection du pus, en périphérie se forme un tissu de granulation inflammatoire appelé "membrane pyogénique" circonscrivant le pus.
    Modes évolutifs d’un abcès :
  • Si la détersion est complète, un bourgeon charnu comble progressivement la perte de substance et puis laisse une cicatrice.
  • le plus souvent détersion incomplète : l'abcès s'entoure d'une coque fibreuse épaisse et devient chronique : c'est l'abcès enkysté.
  • la nécrose tissulaire peut s'étendre, ulcérer la peau ou s'ouvrir dans un conduit naturel  (bronches, cavité pyélo-calicielle...): c'est l'abcès fistulisé.

  • c) Phlegmon : suppuration diffuse non circonscrite, le long des gaines tendineuses, ou dans le tissu conjonctif entre les aponévroses et entre les faisceaux musculaires des membres. Il s'observe lors d'infection par des bactéries secrétant en grande quantité des enzymes dégradant le tissu conjonctif (hyaluronidase du streptocoque hémolytique). L'inflammation s'étend sans se collecter et a peu de chance d'être détergée. Le phlegmon évolue donc fréquemment vers la chronicité avec formation d'une fibrose.
    d) Empyème : suppuration collectée dans une cavité naturelle préexistante : plèvre (pleurésie), péritoine (péritonite), péricarde (péricardite), articulations (arthrite), sinus (sinusite), trompe (pyosalpinx), vésicule biliaire (pyo-cholecyste), appendice (pyo-appendicite), espace limité par les méninges (empyème sous-dural).

    Inflammation gangréneuse
    La gangrène est caractérisée par une nécrose tissulaire extensive due à des bactéries anaérobies (libération de toxines, de collagénases) et/ou à des thromboses dans le foyer inflammatoire (source de nécrose ischémique), les deux mécanismes étant souvent étroitement intriqués. Généralement, l'altération de l'état général est sévère.
    Exemples :
    Cholécystite ou appendicite gangreneuse, avec un risque important de perforation de ces organes et de péritonite. Gangrène gazeuse par infection d’une plaie.


    cholécystite grangréneuse
    Vue microscopique de la paroi presque totalement nécrosée ; à gauche : un peu d'épithélium résiduel en surface (infl21bis)


    2.5.2. Variétés d’inflammations chroniques

    Dans ces inflammations de longue durée évoluent simultanément une inflammation active, des destructions tissulaires et une tentative de réparation.

    Les caractères morphologiques communs aux inflammations chroniques sont :
    . peu ou pas de phénomènes exsudatifs sauf en cas de poussée inflammatoire aiguë émaillant une évolution chronique (exemple : la synovite de la polyarthrite rhumatoïde présente lors des poussées actives de la maladie un abondant exsudat fibrineux intra-articulaire, des ulcérations du revêtement synovial et un afflux de polynucléaires)
    . Le granulome inflammatoire contient peu ou pas de polynucléaires neutrophiles et est constitué principalement de cellules mononucléées : lymphocytes, plasmocytes, monocytes-macrophages, fibroblastes, parfois avec des polynucléaires éosinophiles ou basophiles et des mastocytes. La proportion de ces différentes cellules est variable selon l'étiologie de l'inflammation : prédominance de lymphocytes et plasmocytes dans certaines maladies auto-immunes (ex : thyroïdite lymphocytaire) ou dans des pathologies virales (ex : Hépatite chronique liée au virus C); prédominance de monocytes-macrophages dans certaines infections chroniques et dans les réactions à corps étrangers. Les monocytes-macrophages peuvent prendre des aspects morphologiques particuliers :
  • Granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires
  • Nappes extensives de macrophages surchargés de phagolysosmes et bactéries mal dégradées dans les infections s’accompagnant de troubles de la bactéricidie (exemples ci dessous)


  • corps de Michaelis-Gutmann
    dans un macrophage au cours d'une malacoplakie (infl22)


    Maladie de Whipple
    macrophages chargés de bactéries colorées par le PAS dans le chorion d'une muqueuse duodénale (infl23)

  • inflammation xanthogranulomateuse : variété d'inflammation chronique où le foyer inflammatoire est macroscopiquement jaunâtre et en microscopie riche en macrophages ayant phagocyté des lipides (macrophages à large cytoplasme clair "spumeux"). Se rencontre en particulier dans le rein, la vésicule biliaire, le sein.


  • pyélonéphrite xanthogranulomateuse
    e tissu rénal est détruit et remplacé par du tissu fibreux blanc. Les calices dilatés sont entourés d'un tissu inflammatoire riche en lipophages de couleur "beurre frais" et qui s'étend dans la graisse péri rénale. (infl24)


    pyélonéphrite xanthogranulomateuse
    nombreux lipophages (macrophages à large cytoplasme clair chargé de lipides) dans le tissu de granulation inflammatoire (infl25)

    . développement constant d’une fibrose, systématisée (fibrose des cloisons alvéolaires dans le poumon ) ou mutilante (exemple : le fond d'un ulcère gastrique chronique est un socle fibreux qui remplace la musculeuse détruite ; pancréatite chronique)


    2.5.3. Variétés pathologiques de la cicatrisation

    . plaie atone : le tissu de granulation inflammatoire est déficient, entraînant un bourgeon charnu atrophique pauvre en capillaires sanguins. La cicatrisation est impossible (une cause fréquente : diabète avec troubles de la micro-circulation locale).
    . bourgeon charnu hyperplasique (synonyme : pseudo botryomycome) : développement excessif d'un bourgeon charnu hypervascularisé (saillie rouge, fragile, saignant facilement) ; est lié à des facteurs locaux irritatifs ou infectieux.
    NB Sur la peau ou les muqueuses, une lésion analogue survient spontanément, et correspond à une prolifération vasculaire tumorale bénigne (angiome) appelée : granulome pyogénique ou botryomycome
    . hyperplasie épithéliale au pourtour d'un foyer inflammatoire : cette hyperplasie de l'épiderme ou d'un revêtement muqueux peut parfois simuler une tumeur, cliniquement et microscopiquement (hyperplasie pseudo-épithéliomateuse).
    . cicatrice hypertrophique : excès de tissu conjonctif collagène par excès d'activité des myofibroblastes. A tendance à s’atténuer au cours du temps, à la différence de la chéloïde qui persiste ou augmente de volume au cours du temps.
    . chéloïde : il s'agit d'une lésion hypertrophique du tissu conjonctif du derme survenant après une plaie ou spontanément. Elle est constituée de gros trousseaux anormaux de collagène (collagène très dense aux colorants "hyalin") et résulte d'une dérégulation de la synthèse de la matrice extra-cellulaire sur un terrain génétiquement prédisposé (prédominance dans la race noire). Une chéloïde peut récidiver après une exérèse chirurgicale.


    Chéloïde
    L'épiderme et le derme superficiel sont soulevés par de gros trousseaux de collagène hyalin (infl27)

    . Cicatrice rétractile : exagération du processus normal de contraction du tissu fibreux cicatriciel. Survient le plus souvent après des traumatismes sévères (brûlures profondes) au niveau des plantes et des paumes ou du thorax, et peut gêner la mobilité articulaire.



    3. Les fibroses

    La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif définie par l'augmentation des constituants fibrillaires de la matrice extra-cellulaire dans un tissu ou un organe. Elle est une composante fréquente des processus inflammatoires mais peut aussi survenir dans d'autres conditions pathologiques (pathologies vasculaires, métaboliques, tumorales…).
    La sclérose est l'induration des tissus liée à la fibrose (il s'agit donc d'un terme macroscopique mais souvent employé comme synonyme de fibrose (origine : du grec “scleros” = dur)).


    3.1. Composition et rôle de la matrice extra-cellulaire (MEC).

    La MEC est une structure multi-moléculaire complexe organisée en un réseau tridimensionnel. La MEC assure un rôle de soutien mécanique des tissus et un rôle dans l'échange de messages via les molécules d'adhésion cellulaire et leur ligands dans la MEC et via les cytokines présentes dans la MEC.
    La MEC est un milieu dynamique, physiologiquement en équilibre entre les processus de synthèse des molécules de la MEC et les processus de leur déposition dans le milieu extracellulaire et les processus de dégradation.

    EN SAVOIR PLUS sur la matrice extra-cellulaire



    3.2. Physiopathologie de la fibrose

    La constitution d'une fibrose résulte d'une rupture de l'équilibre de la MEC : augmentation des processus de synthèse et de dépôt des constituants de la MEC d'une part et diminution de leur dégradation d'autre part. L’étude de modèles hépatiques a permis la mise en évidence du rôle centrale d’une cytokine, le TGF bèta, et d’une cellule, la cellules stellaire, dans la fibronigène.

    EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de fibrogénèse


    Une fibrose constituée peut rester stable, s'aggraver sous l'action répétée d'agressions tissulaires, ou régresser (évolution rare, concernant des fibroses récentes et nécessitant la disparition du stimulus initial de la fibrogénèse).


    3.3. Circonstances étiologiques des fibroses

    Si l’évolution spontanée d’une réaction inflammatoire chronique prolongée est souvent la fibrose, toutes les fibroses ne sont pas pour autant d’origine inflammatoire.


    3.3.1. Fibrose au cours des réactions inflammatoires

    a) La fibrose cicatricielle : c'est l'aboutissement du processus inflammatoire déclenché par une agression tissulaire. La cicatrice est un nouveau tissu fibreux qui remplace définitivement les tissus nécrosés pendant l’inflammation
    b) La fibrose est constante au cours des inflammations chroniques :
    Exemple 1 : les hépatites chroniques (d'origine virale, auto-immune ou médicamenteuse) présentent au cours de leur évolution l'élaboration d'une fibrose élargissant d'abord les espaces portes puis formant des ponts fibreux réunissant des espaces portes entre eux ou à des veines sus-hépatiques.


    biopsie hépatique
    un pont arciforme fibro-inflammatoire entre deux espaces portes (Infl28)

    Exemple 2 : dans certaines maladies inflammatoires chroniques de cause inconnue, une fibrose mutilante est au premier plan de la maladie et entraîne d'importantes destructions :
  • fibrose remplaçant le tissu adipeux rétropéritonéal et comprimant la veine cave et les uretères dans la fibrose rétropéritonéale
  • fibrose détruisant la glande thyroïde et s'étendant aux tissus mous cervicaux dans la thyroïdite chronique de Riedel.


  • thyroïdite de Riedel
    Les vésicules thyroïdiennes sont en partie détruites par une fibrose mutilante riche en cellules inflammatoires (Infl29)


    3.3.2. Fibrose dystrophique remplaçant un tissu fonctionnel altéré :

    a) hypoxie chronique
    b) fibrose atrophique par déficit hormonal : exemple fibrose des ovaires après la ménopause
    c) pathologie métabolique et génétique : développement d'une fibrose hépatique au cours de l'hémochromatose génétique ou d'un fibrose remplacement des fibres musculaires détruites dans les myopathies congénitales.
    d) sénescence : fibrose élastosique du derme ; fibrose intimale de l'artériosclérose

    3.3.3. Fibrose du stroma des cancers :

    Quand le stroma est très fibreux, il est responsable de l'aspect dur et rétracté de certains cancers.


    macroscopie d'un cancer du sein
    La tumeur est blanche et rétractée, bien visible sur le fond adipeux jaune du tissu mammaire sain
    (Infl30)



    3.4. Morphologie macroscopique et microscopique des fibroses


    3.4.1. Macroscopie:

    Un tissu fibrosé est blanchâtre ; plus la fibrose est ancienne, plus le tissu sera de consistance ferme ou dure et plus résistant à la coupe que le tissu normal.
    La forme d'un organe très fibrosé est modifié :
  • parfois hypertrophié : le volume du tissu fibreux est supérieur au volume tissulaire normal qu'il remplace. Exemple : cicatrice cutanée hypertrophique
  • plus souvent atrophié : le volume du tissu fibreux est inférieur au volume tissulaire normal qu'il remplace. L'atrophie est souvent associée à une déformation de l'organe (fibrose rétractile ou sténosante). Exemples :
  • sténose cicatricielle fibreuse de la paroi oesophagienne après ingestion de caustiques ou oesophagite radique
  • sténose fibreuse de l'intestin grêle après radiothérapie
  • rein déformé et atrophique après des infections urinaires répétées ayant détruit des secteurs du parenchyme rénal (pyélonéphrite chronique)


  • 3.4.2. Microscopie

    Les aspects microscopiques des fibroses sont variables
    - selon l'ancienneté de la fibrose :
    a) fibrose récente en voie de constitution : fibrose "lâche" riche en MEC non fibrillaire (prédominance de mucopolysaccharides), fibres de collagène peu épaisses et peu condensées (surtout de type III et IV), nombreux fibroblastes et myofibroblastes, présence de leucocytes de la réaction inflammatoire.
    b) fibrose ancienne : fibrose dense, riche en fibres collagènes épaisses et condensées (surtout de type I) avec peu de cellules et moins de substance fondamentale hydrosoluble.
    - selon sa composition biochimique :
    a) fibroses riches en fibres élastiques : certaines fibroses pulmonaires


    fibrose élastosique
    comblant les alvéoles d'un sommet pulmonaire (Infl34)

    ; élastose du derme au cours de la sénescence et sur les zones cutanées exposées au rayons ultraviolets


    élastose dermique
    substance extra-cellulaire éosinophile remplaçant le collagène normal du derme superficiel (Infl35)

    ; stroma élastosique de certains cancers du sein.
    b) fibrose riches en certains types de collagène : fibrose "réticulinique", colorée par les sels d'argent, riche en collagène de type III dans la moelle osseuse (voir Infl36 ci dessous) ou les ganglions lymphatiques ; chéloïde cutanée constituée d'un collagène anormal.


    fibrose réticulinique
    Imprégnation argentique de Gordon-Sweet sur une biopsie ostéo-médullaire (Infl36)

    c) fibrose "hyaline" : forme de fibrose ancienne faite d'un collagène dense, d'aspect microscopique homogène et vitreux, prenant fortement les colorants.
    - selon sa topographie :
    a) Fibrose systématisée : la fibrose reste limitée à la charpente conjonctive normale du tissu ; cette charpente conjonctive apparaît donc épaissie mais l’architecture du tissu reste reconnaissable.
    Exemple : dans le poumon, fibrose épaississant les cloisons interlobulaires et les cloisons alvéolaires. Quand elle est étendue à l'ensemble du tissu pulmonaire, cette fibrose conduit à l'insuffisance respiratoire par perturbation des échanges gazeux.

    b) Fibrose mutilante : remplace le tissu normal et donc détruit son architecture. Elle peut être localisée (exemple : cicatrice d'un infarctus. Voir Infl39 ci dessous), socle d'un ulcère gastrique chronique ou enkystement d'un abcès) ou diffuse à tout un organe (exemple : pancréatite chronique. Voir Infl40 ci dessous). Elle peut s'élaborer d'emblée en cas de destruction tissulaire abondante ou être l'évolution terminale d'une fibrose systématisée.


    cicatrice d'un infarctus du myocarde
    vue microscopique colorée par l'hématoxyline-éosine-safran; fibrose dense colorée en jaune par le safran (Infl39)


    fibrose au cours d'une pancréatite chronique
    (fibrose colorée en jaune par l'hématoxyline-éosine-safran (Infl40)

    EN SAVOIR PLUS sur un exemple de fibrose mutilante : la cirrhose hépatique


    4. Les réactions inflammatoires à corps étrangers



    4.1. Définitions

    C’est un ensemble des réactions inflammatoires déclenchées par une substance reconnue par l’organisme comme un corps étranger.

    Il existe deux types de corps étrangers :
  • Exogènes qui peuvent être définis comme toute structure solide, massive, conglomérée ou particulaire, ou liquide, étrangère à l’organisme et ne correspondant pas à un germe ou à un parasite.
  • Endogènes : toute structure endogène, préexistante ou néoformée déterminant une réaction inflammatoire de type résorptive.

  • La réaction inflammatoire à un corps étranger peut adopter trois aspects principaux :
  • une réaction inflammatoire mineure voire absente ;
  • une inflammation résorptive pure caractérisée par des macrophages et des cellules géantes de type Muller
  • une inflammation granulomateuse impliquant les cellules de l’immunité

  • Les mécanismes sont variés :
  • le corps étranger peut être antigénique,
  • il peut le devenir sous l’action d’enzymes lysosomales macrophagiques en intracellulaire,
  • il peut induire des modifications des protéines de son environnement alors reconnues comme étrangères à l’organisme


  • 4.2. Réaction inflammatoire mineure

    Il s’agit ici de substances étrangères, massives, ne se fragmentant pas, non ou très peu accessibles à la corrosion, ne diffusant pas (typiquement représentés par les prothèses valvulaires, les prothèses articulaires et autres matériels de synthèse de type clou plaque). Ces matériaux vont déterminer une réaction inflammatoire mineure lors de leur mise en place ou par les microtraumatismes qu’ils déterminent, aboutissant simplement à une coque fibreuse périphérique, sans appel cellulaire.


    4.3. Inflammation résorptive pure : les granulomes macrophagiques

    Si le corps étranger est de petite taille son englobement est possible par un macrophage isolé. Quand les corps étrangers ont un certain volume, ils sont entourés par des macrophages qui vont souvent fusionner pour former des cellules géantes. Ces cellules de Muller ont des contours irréguliers qui se moulent sur le corps étranger et des noyaux disposés sans ordre dans le cytoplasme. Ces cellules peuvent englober des corps étrangers relativement petits, mais s’accumulent à la surface des plus volumineux. Si le recrutement macrophagique constitue l’essentiel de la réaction à corps étrangers, il est souvent enrichi de plasmocytes et lymphocytes et fréquemment associé au développement d’une fibrose, parfois importante.
    Il est généralement facile de reconnaître le corps étranger libre ou phagocyté par les macrophages à l’examen direct ou en polarisation, mais le corps étranger peut parfois être dissous par la technique histologique.


    4.3.1. Les corps étrangers exogènes

    L’inflammation se développe autour de corps étrangers habituellement xéniques ayant pénétré dans l’organisme volontairement, accidentellement ou y ayant été introduits à des fins médicales variées.


    réaction inflammatoire à prédominance de macrophages


    Quelques exemples :
  • Echarde de bois


  • réaction à corps étrangers
    (Fig3.2)

  • matériel de suture
  • talc

  • Talcome
    intense réaction à cellules géantes au contact de particules de talc (Fig3.3)


  • Implants divers


  • inflammation résorptive macrophagique
    au contact de la paroi d’une prothèse silicone rompue (Fig3.4)

  • Produits d’opacification utilisés en imagerie (baryte, lipiodol)
  • Paraffines et oléomes : ils sont secondaires à l’injection (dans le derme ou les plans musculaires) ou l’inhalation accidentelle de paraffine ou d’huile (Fig 3.5 ci dessous). Le granulome macrophagique s’associe à une fibrose rétractile souvent marquée.


  • pneumopathie lipidique
    cellules géantes plurinucléées au contact de vacuoles graisseuses inhalées, dans les alvéoles pulmonaires (Fig 3.5)

  • Les matériels prothétiques et de scellage : typiquement, au niveau d’une prothèse de hanche ancienne, on peut observer du polyéthylène, sous forme de particules biréfringentes en polarisation, produit de l’érosion de la prothèse cotyloïdienne, suscitant une intense réaction macrophagique (Fig 3.6 ci dessous) ; l’empreinte du ciment (polyméthylmétacrylate), dissous par les solvants, sous forme de vacuoles rondes, ovales ou muriformes, bordées par des cellules géantes. L’érosion des têtes métalliques se traduit par des fins dépôts granuleux, noirs, à l’origine d’une réaction macrophagique discrète (métallose)


  • Métallose
    (Fig3.7)


    cellules géantes plurinucléées
    au contact de particules de polyéthylène dans la capsule périarticulaire d’une prothèse de hanche (Fig3.6)

    On peut rattacher à ce groupe les pneumoconioses.
    EN SAVOIR PLUS sur les pneumoconioses



    4.3.2. Les corps étrangers endogènes : quelques exemples

    Les lipogranulomes sont des granulomes lipophagiques, hypodermiques, post-traumatiques caractérisés par une accumulation au niveau de la zone de nécrose hypodermique de macrophages à cytoplasme micro ou macrovacuolisé fortement soudanophile et osmophile.
    Les granulomes cholestéroliques consistent en des enclaves asciculées de cristaux de cholestérol suscitant une réaction inflammatoire macrophagique au sein de foyers de nécrose (classiquement observés dans les plaques d’athérome et les nodules de la thyroïde)


    granulome cholestérolique
    macrophages au contact de cristaux de cholestérol au sein d’un foyer de nécrose (Fig3.9)
    .
    L’irruption dermique (souvent post-traumatique) du contenu d’un follicule pilosébacé ou d’un kyste annexiel peut entraîner la résorption d’un granulome à corps étranger, secondaire à la résorption de débris pilaires, de kératine ou de sébum. Ces granulomes ont la particularité de débuter souvent par une phase d’inflammation aiguë et d’évoluer vers la formation de cicatrices fibreuses.


    résorption   de fragments de gaine pilaire
    par des macrophages dans un contexte de folliculite (Fig3.10)

    Tophus goutteux : ils sont constitués d’amas de fines aiguilles (cristaux d’urate) disposées parallèlement au centre du tophus, entourées d’un feutrage fibrillaire avec nombreuses cellules géantes en périphérie


    tophus goutteux
    accumulation de macrophages en périphérie des dépôts d’urate de sodium (Fig3.11)



    4.4. Réactions inflammatoires à corps étranger mettant en jeu les mécanismes d’hypersensibilité.

    Les mécanismes sous-tendant cette modalité de réponse à certains CE sont discutés et probablement fonction de la nature du corps étranger, ils mettraient en jeu des réactions d’hypersensibilité de type III ou IV. Les CE en cause déterminent des granulomes avec, typiquement, participation de lymphocytes, de cellules épithélioïdes et de cellules géantes de type Langhans.

    - Granulomes induits par des sels métalliques : les sels de zirconium contenus dans certains déodorants, et le béryllium (pénétration cutanée par des éclats microscopiques issus de l’explosion d’un tube à lumière fluorescente) peuvent induire des granulomes à cellules épithélioïdes et à cellules géantes et sont souvent associés à une fibrose. L’inhalation de béryllium, dans un contexte de maladie professionnelle, donne lieu à de multiples granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires pulmonaires, réalisant un tableau identique à celui d’une sarcoïdose


    bérylliose pulmonaire
    présence de nombreux granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, dans l’interstitium pulmonaire, simulant une sarcoïdose (Fig3.12)

    - Les poumons à précipitine (Fig3.13 ci dessous) : un corps étranger externe inhalé (allergène) entraîne une réaction immunitaire avec formation d’immuns complexes dans l’interstitium pulmonaire qui vont être résorbés par des cellules géantes déterminant la formation de multiples petits granulomes pouvant évoluer vers une fibrose.


    pneumopathie d’hypersensibilité
    petit granulome macrophagique dans l’interstitium pulmonaire (Fig3.13)

    - Autour d’épines de cactus et d’aiguilles d’oursin introduites dans le derme et au contact d’implant de collagène, des granulomes épithélioïdes à disposition palissadique peuvent également se constituer.
    - Enfin, les morsures d’arthropode ayant laissé des pièces chitineuses dans le revêtement cutané ou certains vaccins contenant un véhicule retard non résorbable à base d’aluminium peuvent réaliser des réactions inflammatoires lymphocytaires prépondérantes à type de pseudolymphome cutané


    réaction inflammatoire lymphocytaire  hypodermique
    prépondérante à type de pseudolymphome cutané, au site d’injection d’un vaccin contenant un véhicule retard non résorbable à base d’aluminium( Fig3.14)


    5. Inflammation granulomateuse épithélioïde. Infections mycobactériennes



    5.1. Définitions et introduction

    Le granulome inflammatoire est l’ensemble des éléments cellulaires (polynucléaires, lymphocytes, plasmocytes, macrophages, etc.) présents au sein d’une réaction inflammatoire visible sur un prélèvement tissulaire (définition au sens large).

    L’inflammation granulomateuse se définit en fait le plus souvent de manière plus restrictive comme une inflammation « folliculaire » (c’est-à-dire d’allure nodulaire) constituée d’une prédominance de cellules mononucléées correspondant à des macrophages (histiocytes, cellules épithélioïdes et/ou cellules géantes multinucléées) et de lymphocytes, et plus rarement d’autres éléments cellulaires (polynucléaires neutrophiles, polynucléaires éosinophiles, plasmocytes, etc..). Il faut insister sur la présence constante, quelle que soit la forme du granulome, de fibroblastes.

    L’inflammation “ spécifique ” : c’est une inflammation dont les lésions sont suffisamment évocatrices pour permettre de suspecter fortement ou d’affirmer quel est l’agent causal déclenchant cette inflammation (par exemple un granulome tuberculoïde avec une coloration de Ziehl positive est le plus souvent synonyme de tuberculose). Le type histologique des granulomes observés permet souvent d’orienter vers un groupe de causes (par exemple un granulome pyoépithélioïde fait évoquer plusieurs maladies infectieuses : yersiniose ou bartonellose notamment).


    5.2. Signification de l’inflammation granulomateuse

    Dans certaines maladies, la réponse inflammatoire aiguë, qui se traduit assez souvent par un infiltrat cellulaire à prédominance de polynucléaires neutrophiles (témoin du déclenchement de l’immunité innée), est transitoire et elle est rapidement remplacée par une accumulation de macrophages et de lymphocytes.

    Lorsqu’un agent causal ayant déclenché l’inflammation est rapidement éliminé, la réaction inflammatoire aiguë va régresser. L’inflammation granulomateuse est un exemple de réponse inflammatoire chronique secondaire à la persistance de l’agent causal. Celui-ci est mal éliminé, ou mal dégradé, et provoque des lésions tissulaires qui vont durer (exemple d’une épine d’oursin, d’un fil de suture, de substances lipidiques, de certaines bactéries comme les yersinia, de complexes immuns, etc.).


    5.3. Les differentes formes de granulomes macrophagiques


    Diffus : Les macrophages sont agençés en nappes diffuses (exemple dans la malakoplaquie ou bien dans la mycobactériose atypique).

    Compacts : Les macrophages sont agencés en groupements nodulaires (ou folliculaires). C’est la forme la plus accomplie et la plus caractéristique de l’inflammation granulomateuse.

    On distingue plusieurs types de macrophages :
  • Des macrophages « d’allure normale » sans signes de transformation morphologique
  • Des cellules épithélioïdes qui correspondent à des cellules de grande taille ayant l’aspect allongé de la plupart des cellules épithéliales. Ces cellules ont un noyau clair, allongé, à chromatine fine, pourvu d’un petit nucléole. Leur cytoplasme est éosinophile. Les granulomes purement épithélioïdes sont des granulomes constitués presque exclusivement de cellules épithélioïdes pouvant s’agençer en “ palissades ” ou en “ petits nids ”. Les cellules épithélioïdes sont classiquement des macrophages ayant perdu leur fonction de déplacement et de phagocytose mais possédant une importante fonction sécrétoire.
  • Des cellules géantes (ou cellules multinucléées) dont le nombre de noyaux est variable (pouvant atteindre plusieurs centaines par cellule). Il existe plusieurs types de cellules géantes : les cellules de type Langhans présentes dans les granulomes tuberculoïdes de la tuberculose ou de la sarcoidose (les noyaux sont disposés en fer à cheval ou en couronne dans le cytoplasme ; les cellules de type Muller présentes dans les granulomes à corps étrangers (les noyaux sont très nombreux et sont disposés au hasard dans le cytoplasme). Les cellules géantes sont des cellules ayant perdu les fonctions de mobilité mais produisant des cytokines. Ces cellules géantes sont des plasmodes à limite cytoplasmique nette. Les noyaux sont souvent arrondis, parfois allongés. Ces cellules peuvent phagocyter et l’élément phagocyté est parfois visible à l’intérieur de la cellule dans le cytoplasme.

  • Certains granulomes sont nécrosés en leur centre : le granulome tuberculeux est un granulome épithelio-gigantocellulaire avec nécrose « caséeuse » ; le granulome pyoépithélioïde est un granulome centrée par une nécrose purulente.


    5.4. Les différents formes étiologiques



    5.4.1. Les granulomes provoqués par des agents pathogénes


    1) Les granulomes tuberculoïdes
    Ils sont riches en cellules épithélioïdes, contiennent des lymphocytes et souvent également des cellules géantes de type Langhans. Ces granulomes peuvent être centrés par de la nécrose. Lorsque cette nécrose est de type caséeux, elle évoque en premier lieu une tuberculose (cf infra) et bien plus rarement une histoplasmose. Les colorations histochimiques permettent parfois de faire le diagnostic (coloration de Ziehl pour la mise en évidence des mycobactéries lors de la tuberculose ; coloration argentique de Gomori-Grocott pour la mise en évidence des levures dans l’histoplasmose). Toutefois ces colorations manquent de sensibilité et peuvent ne pas permettre d’identifier ces agents pathogénes. Ces granulomes peuvent aussi se voir au cours de certaines formes de lèpre (lèpre tuberculoïde)(cf infra). Ces granulomes peuvent ne pas être nécrosés : par exemple dans la brucellose. Certains granulomes tuberculoïdes peuvent être observés au cours d’infection mycotique comme la cryptococcose.

    L’exemple le plus classique de l’inflammation épithélio-giganto-cellulaire est représenté par la tuberculose :
    Lésions microscopiques élémentaires : la nécrose caséeuse et le follicule tuberculeux
    La nécrose caséeuse est une substance anhiste, éosinophile, granuleuse, ou homogène, sans cellules, ni noyaux visibles. Cette nécrose peut être plus ou moins abondante (foyer microscopique, lobe pulmonaire entier). Le follicule tuberculeux (ou follicule de Köster) comporte un foyer centrale de nécrose caséeuse, une bordure palissadique de cellules épithélioïdes avec des cellules géantes de Langhans, et une infiltration lymphocytaire périphérique. Sa taille est variable, microscopique de la taille d’une pointe d’épingle, ou correspondant à tout un ganglion lymphatique. Ces follicules sont parfois complexes, polycycliques par confluence de plusieurs follicules simples.

    Les lésions macroscopiques élémentaires de la tuberculose.
    Le caseum : il s’agit d’une substance blanc-grisâtre, opaque, molle, comparable à du fromage blanc. Ce caseum peut se condenser, se dessécher, devenir crayeux et se calcifier. A l’inverse, il peut se ramollir prenant l’aspect d’un pus grisâtre ; la granulation tuberculeuse : de taille inférieure au mm (grain de millet : granulation miliaire), blanchâtre, molle, parfois grise et fibreuse au stade cicatriciel. La dissémination granulique est bien visible dans les poumons, sur les méninges, les séreuses, au fond d’œil (tubercule de Bouchut) ; le tubercule : c’est une lésion nodulaire de quelques millimètres à plusieurs centimètres de diamètre, constituée de caseum et d’une coque épaisse. On distingue, le tubercule « cru » (caseum solide), ramolli (caseum fluide), enkysté (avec coque scléreuse épaisse), crétacé (calcifié, pierreux ou ossifié) ; le tuberculome : c’est dans le poumon, un gros tubercule enkysté dont le contenu est formé de strates concentriques caséeuses et fibreuses, témoignant de la succession de phases d’extension et d’enkystement. L’une des strates caséeuses peut se ramollir, s’évacuer, donnant l’image radiologique caractéristique, « en grelot » ; l’empyème tuberculeux : correspond à la présence dans une cavité préexistante, de caseum ferme ou ramolli ; les lésions tuberculeuses diffuses se distinguent des lésions précédentes par l’absence de limitation nette. Elle correspond, soit à des lésions exsudatives parsemées de foyers de nécrose non remaniés, soit à une nécrose caséeuse massive. Ces aspects se rencontrent dans le poumon (bronchopneumonie et pneumonie caséeuses) ou dans les os (atteinte des vertébres dans le mal de Pott ou atteinte des épiphyses au cours des « tumeurs blanches ») ; les lésions tuberculeuses ulcérées : le pus tuberculeux peut s’évacuer à l’extérieur. Avant son évacuation à la peau, ce foyer ramolli réalise le classique « abcès froid ». La fistule tuberculeuse peut compliquer les adénites et les orchi-épididymites tuberculeuses. L’ulcération tuberculeuse est essentiellement visible au niveau des muqueuses, au niveau de la langue, du larynx ou de l’intestin grêle ; la caverne tuberculeuse : elle succède à l’évacuation d’un tubercule ramolli dans un conduit naturel. La caverne pulmonaire avec drainage bronchique est la mieux connue. Il peut exister des cavernes rénales ou hépatiques. La caverne pulmonaire est de taille variable, dont la paroi demeure tapissée de caseum, avec une coque scléreuse d’enkystement. La bronche de drainage présente des lésions inflammatoires, spécifiques ou non. Elle évacue du pus tuberculeux riche en bacilles, facteur de contagion. La caverne peut s’affaisser aboutissant à une cicatrice fibreuse pleine, ou bien peut persister. La paroi en cas guérison est purement fibreuse ou épithélialisée à partir de l’épithélium bronchique.

    Les trois formes anatomo-cliniques de la lèpre :
    La lèpre peut se présenter sous trois formes anatomo-cliniques principales.
  • La forme indéterminée est caractérisée microscopiquement par des infiltrats lymphocytaires du derme.
  • La forme lépromateuse est caractérisée microscopiquement par une infiltration dermique diffuse, faites d’histiocytes macrophages d’aspect vacuolaire (cellules de Virchow) contenant en fait des amas de bacilles de Hansen colorables par le Ziehl.
  • La forme tuberculoïde est caractérisée par des granulomes nodulaires épithélioïdes dans le derme et les nerfs. Ces lésions ne contiennent pratiquement pas de bacilles de Hansen.

  • 2) Les granulomes pyoépithélioïdes
    Il s’agit de granulomes dont le centre est constitué d’une nécrose riche en polynucléaires neutrophiles et en pyocytes et dont la périphérie est surtout constituée de cellules épithélioïdes et de quelques cellules géantes de type Langhans. Ces granulomes peuvent s’observer au cours de la maladie de Nicolas Fabre (due à des Chlamydiae), de certaines yersinioses (Yersinia pseudotuberculosis), dans la maladie “ des griffes du chat ” le plus souvent due à une bactérie du genre Bartonella, dans la tularémie (maladie des “ égouttiers ”).


    5.4.2. Les granulomes de cause diverses ou inconnue (granulomes idiopathiques).

    Exemples :
  • Corps étrangers : voir chapitre 5.3
  • La sarcoidose : il s’agit de granulomes tuberculoïdes épithélioïdes et gigantocellulaires mais sans nécrose caséeuse. Ces granulomes siègent souvent dans les ganglions lymphatiques (ganglions du médiastin, ganglion épitrochléen) ou au niveau du parenchyme broncho-pulmonaire. Il s’agit d’un diagnostic différentiel parfois difficile avec la tuberculose. Toutefois ces granulomes sont souvent de plus petite taille et ils sont cernés par une fibrose collagène plus ou moins dense.
  • Le rhumatisme articulaire aiguë (maladie post streptococcique) caractérisé par les nodules d’Aschoff : ces nodules parfois visibles au niveau des valves cardiaques ou au niveau sous cutané et sont constitués de volumineux histiocytes cernés par des lymphocytes et par des lymphocytes.
  • Le nodule rhumatoïde observé dans la polyarthrite rhumatoïde, souvent au niveau des synoviales (granulomes avec une nécrose fibrinoïde).
  • La maladie de Crohn : maladie inflammatoire chronique du tube digestif, de cause inconnue, avec la présence de granulomes épithélioïdes de petite taille au niveau de la muqueuse du tractus digestif.
  • La périartérite noueuse : granulomes histiocytaires et à polynucléaires éosinophiles



  • 6. Inflammation liée aux infections virales

    Les virus sont des organismes microscopiques à parasitisme intracellulaire obligatoire, dotés d’un seul type d’acide nucléique, ADN ou ARN. Ils sont produits par l’assemblage de composants préformés, sont incapables de se diviser et sont dépourvus de l’information génétique nécessaire au développement d’un système autonome capable de générer de l’énergie et de synthétiser des protéines. Ces caractéristiques expliquent que la réplication des virus nécessite le détournement de la « machinerie cellulaire » d’une cellule hôte. L’infection d’une cellule par un virus peut déterminer deux types de lésions : des lésions cellulaires directement induites par le virus et des lésions indirectes provoquées par la réponse immunitaire dirigée contre les cellules infectées.
    EN SAVOIR PLUS sur le cycle viral

    La pénétration des virus dans l’organisme peut se faire par voie digestive (ex : polyomyèlite), respiratoire (ex : grippe), cutanée ou muqueuse (ex : herpès, papilloma virus) et sanguine (ex : hépatite B, VIH) ; enfin le fœtus peut être contaminé à partir de la mère (ex : rubéole).

    → EN SAVOIR PLUS sur les mécanismes de défense contre les affections virales



    6.1. Les lésions directes dues aux virus.

    Elles peuvent prendre plusieurs aspects, rassemblés sous le terme d’effets cytopathogènes.

    Fusion membranaire avec production de cellules géantes plurinucléées : les glycoprotéines de l’enveloppe ont un rôle clé dans la fusion cellulaire qui peut être observée au cours de la rougeole, des affections à paramyxovirus (le virus de Sendai a été utilisé pour les fusions cellulaires pour la production des anticorps monoclonaux), de l’herpès (HSV-HHV-1) et du SIDA (la glycoprotéine gp41 est responsable de la fusion des lymphocytes infectés). Ces cellules géantes ont une durée de vie courte mais assurent la propagation directe de cellules à cellules du virus qui échappe ainsi au système de surveillance immunitaire.

    Corps d’inclusion : ce sont des structures correspondant à une accumulation de matériel viral, pour certaines reflétant une organisation cristalline du virus. Ils sont fréquemment observés au cours des maladies virales s’accompagnant de lyse cellulaire : herpès (Fig 3.16 ci dessous), rage.


    Herpes
    inclusions intranucléaires dans des kératinocytes (Fig3.16)

    Les inclusions de la maladie des inclusions cytomégaliques sont volumineuses intranucléaires éosinophile et entourée par un halo clair (dite en « œil de Hibou »), et/ou intracytoplasmiques dans des cellules de grande taille (Fig3.17 ci dessous).


    pneumopathie à cytomégalovirus
    inclusions intranucléaires dans des pneumocytes (Fig3.17)

    Lyse cellulaire : elle n’est le fait que d’un nombre limité de souches virales. Elle favorise la propagation des virus qui sont ainsi libérés en grande quantité dans le milieu extracellulaire. La lyse cellulaire relève de mécanismes variés et complexes tel que l’arrêt brutal de la synthèse de macromolécules nécessaires au métabolisme cellulaire par interférence des protéines virales avec la transcription (protéines 2A du polyovirus) et la production d’une protéase à fonction toxine-like (protéine penton des adénovirus).
    La souffrance cellulaire peut être moins brutale, se traduisant par une ballonisation cellulaire (modification de la perméabilité membranaire), une rupture des structures d’amarrage, intercellulaire et à la matrice extracellulaire (altération du cytosquelette).


    6.2. Lésions indirectes

    Elles sont le fait de la réponse immunitaire. Beaucoup de facteurs cytotoxiques libérés par les cellules du système immunitaire (lymphocytes et macrophages) ont une action non spécifique qui va s’exercer aussi bien sur les cellules infectées que les cellules saines de leur environnement. Si les conséquences peuvent être modestes : simple congestion vasculaire avec œdème et infiltration de cellules mononucléées à caractère transitoire, les lésions sont parfois importantes, notamment au cours des hépatites virales chroniques (virus hépatite B et C) avec retentissement fonctionnel et possible évolution fibrosante pouvant aboutir, à terme, à une cirrhose.


    6.3. Effets oncogéniques

    On connaît de nombreux exemples de virus capables d’induire une tumeur dans un modèle expérimental adapté. L’implication des virus en cancérologie humaine est par contre moins bien caractérisée. On connaît 6 types de virus associés à l’émergence de tumeurs chez les patients infectés (ex : HHV-4/EBV ; HBV ; HCV : HHV-8, HPVs ; HTLV). L’interaction entre l’infection virale et le cancer est indirecte et complexe.


    6.4. Mise en évidence d’une inflammation virale et évaluation de son retentissement tissulaire

    L’identification du virus repose sur des techniques virologiques adaptées. Le pathologiste peut toutefois établir ou orienter le diagnostic sur :
  • La constatation de lésions cellulaires évocatrices d’un effet cytopathique et la présentation générale des lésions tissulaires.
  • La mise en évidence des protéines des virions au sein des cellules infectées par des techniques immunohistochimiques pour le cytomégalovirus, le virus de l’hépatite B (Fig 3.18 ci dessous) le VIH et l’EBV (Fig 3.20 ci dessous)


  • hépatite chronique liée au virus B
    mise en évidence de l’antigène HBs par technique immunohistochimique dans le cytoplasme des hépatocytes (Fig3.18)


    Epstein Barr Virus mise en évidence d’un ARN viral
    dans les noyaux des cellules d’un lymphome par hydration in situ (Fig 3.20)

  • La mise en évidence d’acides nucléiques viraux par hybridation in situ pour l’EBV, le virus JC et les papillomavirus (Fig 3.16 ci dessous)

  • papillomavirus de type 16
    dans les noyaux des cellules du corps muqueux de Malpighi d’un condylome de l’exocol mise en évidence par hybridation in situ (Fig 3.21)

    L’examen anatomopathologique est particulièrement utile pour évaluer le retentissement tissulaire de l’inflammation virale à valeur pronostique (lésions intra épithéliales du col utérin à papillomavirus oncogène) et pour la prise en charge thérapeutique (traitements antiviraux de l’hépatite B et C).


    6.5. Exemples d’inflammations virales



    6.5.1. Virus épidermotropes

    Les virus du groupe herpès (herpès, varicelle, zona) sont responsables de vésicules cutanées et/ou muqueuses. Les vésicules situées dans le corps muqueux de Malpighi sont la résultante de la dégénérescence ballonisante des cellules épithéliales. Ces cellules ont un cytoplasme clair et des noyaux augmentés de volume, contenant des inclusions intra nucléaires. Les cellules peuvent également devenir plurinucléées.


    vésicule de zona
    (Fig3.22)

    Les papillomavirus (il existe plus de 60 types) sont responsables de lésions hyperplasiques épidermiques ou des muqueuses malpighiennes.
    Dans la verrue vulgaire, il existe une hyperplasie épidermique avec hyperacanthose et hyperkératose. Les cellules du corps muqueux de Malpighi apparaissent volumineuses, à cytoplasmes vacuolaires, avec des noyaux foncés, pycnotiques.


    verrue vulgaire
    (Fig3.23)

    Le molluscum contagiosum est une lésion épidermique cratériforme avec hyperplasie du corps muqueux de Malpighi au centre de laquelle les cellules en voie de nécrose ont un cytoplasme abondant, fortement éosinophile avec disparition progressive des noyaux


    molluscum contagiosum
    (Fig3.24)

    Le condylome, observé surtout au niveau de la muqueuse de l’exocol et la muqueuse ano-rectale, est caractérisé par la présence, dans la partie superficielle de l’épithélium, de cellules à noyaux hyperchromatiques, parfois doubles, entourés d’un halo clair, les koïlocytes (Fig 3.25 ci dessous), qui par leur présence, dans les frottis du col utérin (Fig3.26 ci dessous), participent au diagnostic lésionnel.


    condylome de l’exocol
    koïlocytes dans la partie moyenne du corps muqueux de Malpighi (Fig3.25)


    koïlocytes dans un frottis cervical
    (Fig.26)


    6.5.2. Les virus mucotropes

    Les virus de la grippe (influenza), de la rougeole et l’adénovirus (Fig3.27 ci dessous) infectent essentiellement les muqueuses respiratoires. Le virus de la rougeole détermine l’apparition de volumineuses cellules plurinucléées


    pneumonie à adénovirus
    inclusions virales nucléaires dans des pneumocytes desquamés (Fig3.27)


    6.5.3. Les virus lymphotropes

    virus de la rubéole, HIV, virus d’Epstein-Barr ; ce dernier, responsable de la mononucléose infectieuse, est aussi associé à certaines proliférations tumorales : lymphome B, lymphome Hodgkinien et carcinomes du nasopharynx.


    accumulation de l’Epstein Barr Virus dans les noyaux des cellules tumorales
    d’un carcinome du nasopharynx : mise en évidence par hybridation in situ (Fig3.28)


    6.5.4. Les virus neurotropes

    La leucoencéphalopathie multifocale progressive est due à un papovavirus (virus JC). L’infection se développe chez des patients ayant le plus souvent un déficit immunitaire. Les lésions prédominent dans la substance blanche hémisphérique sous-corticale réalisant des foyers de démyèlinisation au sein desquels se trouvent de volumineux astrocytes et des oligodendrocytes à noyaux volumineux contenant des inclusions virales en verre dépoli (Fig3.29 ci dessous), et des macrophages.


    leucoencéphalopathie multifocale progressive
    inclusions virales en verre dépoli (JC virus) dans les noyaux de deux oligodendrocytes (Fig3.29)

    La polyomyèlite antérieure aiguë est due à un entérovirus qui infecte les neurones des cornes antérieures de la moelle et des noyaux des nerfs crâniens. Les déficits neurologiques séquellaires correspondant traduisent les lésions de dégénérescence puis de nécrose neuronale.


    6.5.5. Les rétrovirus

    Deux variétés de rétrovirus pathogènes sont identifiés chez l’homme :
    Human T-cell leukemia virus (HTLV1) qui est un oncovirus impliqué dans les leucémies et lymphomes T et dans des myélopathies et neuropathies périphériques
    VIH est un lentivirus responsable du syndrome d’immunodéficience acquise. Les lésions directement induites par le VIH sont observées dans les organes lymphoïdes et le système nerveux central. Les adénopathies persistantes sont caractérisées par une hyperplasie des centres germinatifs, une hyperplasie immunoblastique et des phagocytes mononucléés avec possible réaction épithélioïde, une plasmocytose monoclonale et une hypervascularisation auxquelles fait suite, à un stade plus avancé de la maladie, une atrophie lymphoïde. Les lésions encéphaliques sont caractérisées par la présence de volumineux macrophages, des cellules géantes multinucléées (Fig3.30 ci dessous) et une réaction microgliale. L’immunomarquage avec des anticorps dirigés contre les protéines de la nucléo-capside (p24) (Fig3.31 ci dessous) ou dans l’enveloppe (gp41) et les techniques d’hybridation moléculaire permettent d’objectiver la présence de virus.

     (Fig3.30)

    cellules géantes dans une lésion encéphalique induite par le virus de l’immunodéficience humaine


    protéine p24 de la nucléocapside du virus de l’immunodéficience humaine
    mise en évidence par technique immunohistochimique dans les cellules folliculaires dendritiques d’un ganglion (Fig3.31)


    6.5.6. Les virus hépatotropes

    Essentiellement quatre types de virus sont responsables d’hépatite. Le virus A et le virus E sont des virus dont le génome est constitué d’ARN. Ils sont responsables d’hépatites aiguës, sans passage à la chronicité pour le virus A, avec passage à la chronicité fréquent pour le virus C. Le virus B est un virus ADN, pourvu d’une nucléocapside (support de motifs antigéniques HBc), entourée d’une enveloppe portant le motif Hbs. Quant au virus D, c’est un virus ARN, qui a besoin de la présence du virus B pour se propager.

    Les hépatites virales sont caractérisées par l’association de lésions cytopathiques hépatocytaires et d’une réaction inflammatoire. Au cours des hépatites virales aiguës les altérations des hépatocytes sont des lésions dégénératives (vacuolaires et granulaires) et nécrotiques. La nécrose de ballonnisation initiée par un trouble de la perméabilité membranaire se traduit par des cellules volumineuses à cytoplasme pale et à noyau pycnotique. La nécrose acidophile est caractérisée par des cellules de petite taille à cytoplasme fortement éosinophile dont le noyau disparaît (corps de Councilman) (Voir Fig3.32 ci dessous). Dans l’hépatite B, certains hépatocytes infectés ont un cytoplasme homogénéisé en verre dépoli (Voir Fig3.33 ci dessous). Ces altérations suscitent une réaction inflammatoire cellulaire associant des polynucléaires et surtout des cellules mononucléées. Dans les hépatites virales chroniques, il existe un infiltrat cellulaire inflammatoire mononucléé des espaces portes, grignotant la lame bordante hépatocytaire. L’atteinte lobulaire est plus ou moins intense. Une fibrose à point de départ au niveau des espaces portes peut être constatée (Voir Fig3.34 ci dessous). L’analyse qualitative et quantitative de ces lésions élémentaires permet d’établir un score qui guide le clinicien pour la prise en charge thérapeutique.


    hépatite virale
    nécrose acidophile (corps de Councilman) (Fig3.32)


    hépatite virale B
    hépatocytes en verre dépoli (Fig3.33)


    chronique liée au virus B
    fibrose porto-porte et porto-sushépatiqu (Fig3.34)


    7. Inflammations d’origine parasitaire et mycotique


    7.1. L’inflammation d’origine parasitaire

    Une infection parasitaire peut être diagnostiquée en anatomie pathologique, mais le diagnostic précis nécessite le plus souvent une confrontation avec les résultats obtenus dans le laboratoire de parasitologie (examen direct; sérologie, etc..). Certaines de ces infections parasitaires sont le plus souvent observées en zone tropicale et sont rarement notées en Europe. Toutefois, l’augmentation constante des voyages rend la possibilité de plus en plus fréquente de diagnostiquer de telles parasitoses en France.
    Certaines de ces infections parasitaires sont surtout observées chez les patients immunodéprimés (patients traités par immunosuppresseurs, patients VIH positifs etc..).
    La réaction inflammatoire visible dans les tissus au contact du parasite peut permettre d’orienter le diagnostic (exemple la présence des polynucléaires éosinophiles et de cristaux de Charcot-Leyden orientent vers une helminthiase).

    EN SAVOIR PLUS sur la classification simplifiée des parasites



    7.1.1. Moyens diagnostiques en Anatomie Pathologique

    L’étude analytique : la grande majorité des parasites sont visibles sur l’hématoxyline éosine safran. Sur l’HES, les parasites, les larves et les oeufs ont une taille souvent caractéristique qui oriente vers leur identification intratissulaire.
    Les colorations histochimiques : certaines colorations histochimiques permettent soit de confirmer certaines parasitoses, soit de mettre en évidence certains parasites non ou mal visibles sur l’HES : la coloration de Giemsa (cryptosporidies, plasmodium, Leishmanies), la coloration de Warthin-Starry et la coloration de Gram modifié de type Brown-Brenn (microsporidies), la coloration par le PAS (Isospora, Toxoplasma).
    L’étude immunohistochimique : il existe des anticorps spécifiques : anticorps anti-Toxoplasma gondii, anti-Leishmania, etc.
    L’examen ultrastructural : utile uniquement pour les petits parasites comme les microsporidies.

    Dans tous les cas une confrontation anatomo-clinique et un examen parasitologique (examen direct et sérologie) sont indispensables pour le diagnostic.


    7.1.2. La réaction inflammatoire au contact du parasite

    Elle est très variable en fonction du parasite, et de l’état d’immunocompétence de l’hôte.
    Quelques exemples :
  • La réaction inflammatoire à polynucléaires éosinophiles : les helminthiases déclenchent souvent une réaction inflammatoire riche en polynucléaires éosinophiles avec parfois la présence de cristaux acidophiles, réfringents, plus ou moins losangiques ou cristaux de Charcot-Leyden.

  • La réaction inflammatoire à polynucléaires neutrophiles : les protozoaires peuvent déclencher une réaction à polynucléaires neutrophiles, nécrotique. Ainsi au cours de la toxoplasmose se développant chez un patient immunodéprimé un abcès peut se former au niveau notamment du système nerveux central. Cette réaction inflammatoire se produit au contact des formes parasitaires libres, non enkystées (toxoplamose évolutive).

  • L’absence de réaction inflammatoire : à l’inverse il se produit peu ou pas de réaction inflammatoire au contact des kystes toxoplasmiques qui sont bien tolérés et que l’on peut observer isolés au niveau du parenchyme cérébral, musculaire ou cardiaque.

  • Certains protozoaires ne sont le plus souvent visibles que dans le cytoplasme des macrophages qui s’agencent en nappes (leishmanies). D’autre protozaires ne sont observés que dans les globules rouges (plasmodium).

  • La fibrose extensive : certains parasites peuvent entraîner une réaction inflammatoire chronique : par exemple la fibrose extensive et les calcifications notées lors de la bilharziose.


  • 7.2. L’inflammation d’origine mycotique

    Avec l’ère du SIDA ou des traitements immunosuppresseurs (post-transplantation d’organe, chimiothérapie), les infections mycotiques sont devenues très fréquentes. Certaines de ces infections auparavant très rares et surtout observées en zone tropicale, sont devenues beaucoup plus courantes en France (cryptococcose, pneumocystose, histoplasmose etc...).
    Certains diagnostics sont particulièrement urgents car ces mycoses peuvent mettre en jeu le pronostic vital et imposent une thérapeutique immédiate, par exemple les aspergilloses invasives chez les patients hospitalisés en réanimation et les mucormycoses développées les patients diabétiques.
    Le diagnostic histopathologique des mycoses doit toujours être corrélé au diagnostic mycologique (examen direct, culture, sérologie).

    EN SAVOIR PLUS sur les classifications simplifiées des mycoses



    7.2.1. Moyens diagnostiques en Anatomie Pathologique

    Les prélèvements adressés au laboratoire d’anatomie pathologique à partir desquels peuvent se faire un diagnostic de mycose sont très variés : biopsies , pièces opératoires, prélèvements autopsiques, appositions cytologiques, frottis, cytologie à partir d’une cytoponction.

    Certains champignons sont bien visibles sur l’HES, mais les colorations histochimiques (en particulier la méthode argentique de Gomori-Grocott et le PAS) sont particulièrement utiles pour souligner ou bien mettre en évidence les champignons microscopiques, notamment lorsqu’ils se développent au sein de foyers nécrotiques. D’autres colorations histochimiques permettent plus spécifiquement d’identifier certains champignons : les colorations par le bleu Alcian et par le mucicarmin permettent de bien visualiser la capsule des cryptococcoques.

    L’étude morphologique permet de différencier la plupart des champignons : présence de levures (taille de la levure, présence de bourgeonnement unique, multiple, aspect du collet étroit ou large, pigmentation) et/ou de filaments (calibre, régularité, ramification, septa, couleur).

    L’immunohistochimie peut être utile : anticorps anti-Pneumocystis carinii, anticorps anti-cryptoccoque, anticorps anti-mucorales, anti-aspergillus, etc.

    L’étude ultrastructurale est très rarement utile pour le diagnostic (Penicillium marneffei).


    7.2.2. La réaction inflammatoire au contact du champignon


    Elle est variable en fonction du champignon, et de l’état d’immunocompétence de l’hôte.

  • Réaction inflammatoire aiguë purulente : certains champignons déclenchent une réaction inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles, comme les candida par exemple

  • Réaction inflammatoire nécrotique : certains champignons filamenteux ont un tropisme vasculaire très marquée provoquant ainsi une effraction des vaisseaux, des embolies mycotiques et des thromboses avec pour conséquences des foyers d’infarctus et d’infarcissement. Il s’agit par exemple des mucorales, et des aspergillus.

  • Réaction inflammatoire granulomateuse : certains champignons peuvent entraîner une réaction à immunité cellulaire riche en lymphocyte et en macrophages avec la présence de cellules géantes multinucléées: par exemple histoplasmose.

  • Certaines mycoses sont particulièrement graves en cas d’immunosuppression (patient neutropénique en particulier) car elle prennent alors un caractère disséminé avec de multiples localisations (poumon, coeur, foie, cerveau etc..). Dans certaines circonstances la réaction inflammatoire cellulaire peut être minime et il existe alors essentiellement des foyers nécrotiques.


  • 7.2.3. Conclusion

    La confrontation anatomo-clinique est souvent indispensable pour permettre le diagnostic précis d’un certain nombre de mycoses (notion d’immunosuppression, de voyages, etc...). Les colorations histochimiques sont souvent primordiales pour mettre en évidence et identifier les champignosn microscopiques. Seule, l’étude mycologique permet l’identification précise grâce à l’examen directe, les cultures et l’examen sérologique.


    8. Pathologies auto-immunes

    Certaines affections sont dites auto-immunes car elles résultent de la mise en activité des effecteurs du système immunitaire contre des constituants du soi. Elles représentent un sous-ensemble des lésions tissulaires et cellulaires observables dans le cadre de l’hypersensibilité immune (hypersensibilités de type I, II, III ou IV).

    EN SAVOIR PLUS sur les réactions d’hypersensibilité


    On inclut aussi dans ce groupe de maladie des affections où l’antigène initialement responsable de la réponse immune est exogène, mais où cet antigène présente des déterminants communs à des constituants du soi. Enfin, il est souvent d’usage d’y inclure certaines maladies où une réaction inflammatoire hyper-immune entraîne des lésions tissulaires destructrices. Il semble exister actuellement dans les pays occidentaux une augmentation de l’incidence réelle de certaines maladies auto-immunes, parallèlement à la réduction du risque infectieux.
    Les maladies auto-immunes sont habituellement classées en 2 groupes :
    . Les maladies auto-immunes spécifiques d’organe.
    . Les maladies auto-immunes systémiques. Dans ce cas le terme systémique doit être compris comme relatif à des cibles tissulaires qui ne se cantonneraient pas à un seul organe anatomique.

    EN SAVOIR PLUS : Tableau nosologique des maladies auto-immunes



    8.1. Place de l’anatomo-pathologie

    L’anatomo-pathologiste peut retrouver des signes histologiques de maladies auto-immunes :
    . Soit au hasard de l’examen de pièces de résection chirurgicale. Exemple : découverte d’une Periartérite noueuse sur une pièce banale de cholécystectomie.
    EN SAVOIR PLUS sur la périartrite noueuse

    . Soit par l’examen de biopsies ou exérèses dirigées voulues par le clinicien, où l’anatomo-pathologiste concourt au diagnostic positif, à l’évaluation pronostique, au suivi de l’évolution. Exemple : biopsie d’artère temporale à la recherche d’une Maladie de Horton
    EN SAVOIR PLUS sur la malaidie de Horton ou artérite giganto-cellulaire

    Certaines maladies auto-immunes ne comportent pas en pratique de lésions tissulaires accessibles à l’examen histopathologique. Il en est ainsi par exemple des cytopénies auto-immunes ou des stérilités auto-immunes.

    8.2. Aspect des lésions

    D’une façon générale, la séméiologie histopathologique des maladies auto-immunes ressort des lésions inflammatoires, plus ou moins combinées à des stigmates de destruction ou d’atrophie des constituants tissulaires caractéristiques de l’organe ou de la structure tissulaire atteints. On ne s’étonnera donc pas que les lésions tissulaires de l’auto-immunité puissent souvent être décrites dans le cadre général de l’inflammation chronique, c'est-à-dire qu’elles associent :
  • Des images d’inflammation active
  • Des destructions tissulaires
  • Des tentatives de réparation, souvent avec fibrose.
  • Parfois c’est le tableau inflammatoire qui domine (Exemple : vascularites primitives). Parfois c’est l’atrophie tissulaire (Exemple : duodénum de la Maladie coeliaque, estomac de l’anémie de Biermer). Parfois les deux aspects sont présents (Exemple : thyroïde dans la thyroïdite d’Hashimoto). La fibrose peut dominer, selon le degré évolutif (Exemple : Sclérodermie). Dans le cas de la Maladie de Basedow, la situation est différente, puisque les immunoglobulines anormales auto-réactives conduisent par fixation sur les cellules thyroïdiennes à une image d’hypertrophie et d’hyperplasie diffuse du contingent épithélial.
    EN SAVOIR PLUS : exemples de maladies auto-immunes


    8.3. Conclusion

    Il n’y a pas de tableau histopathologique univoque des maladies auto-immunes. Ceci n’empêche pas l’anatomie pathologique de concourir efficacement au diagnostic positif de certaines de ces maladies, avec d’autres marqueurs biologiques comme la recherche des auto-anticorps circulants. L’anatomie pathologique concourt aussi au suivi évolutif dans plusieurs cas, comme les hépatites auto-immunes.

    9. Pathologies des greffes et transplantation de cellules tissus et organes

    Un des buts de la recherche actuelle en immunologie est de permettre chez l’homme la transplantation de tissus en évitant le rejet ou la réaction du greffon contre l’hôte. En pratique clinique, la suppression sélective de la réponse au tissu transplanté n’est pas encore réalisée. Aussi doit-on recourir à l’immunosuppression non spécifique au moyen de divers médicaments et anticorps. Ainsi la transplantation implique des manipulations qui provoquent une inactivation plus ou moins profonde de la réponse immunitaire. Il s’ensuit qu’avec le rejet et la réaction du greffon, un autre risque majeur des transplantations est celui des infections e des cancers.


    9.1. Rejet de greffe hyperaigu

    Le rejet hyperaigu (ou vasculaire) d’un organe se manifeste pendant l’intervention chirurgicale, dès le déclampage. Il se traduit par une congestion massive et brutale de tout l’organe transplanté et un arrêt brutal et définitif de sa fonction.
    Le mécanisme est lié à la présence, chez le receveur d’organe, d’anticorps dirigés contre des épitopes présents sur les cellules endothéliales de l’organe greffé. Les anticorps circulants du receveur se déposent à la surface de ces cellules endothéliales, entraînant une fixation tissulaire vasculaire du complément, avec vasoconstriction initiale intense dans le greffon puis coagulation en masse dans son système vasculaire. Les antigènes du groupe sanguin ABO semblent être les plus fréquemment impliqués..


    9.2. Rejet de Greffe aigu

    A la différence du rejet hyperaigu, le rejet aigu (ou cellulaire) est dû au développement d’une immunisation primaire ou secondaire du receveur contre les antigènes du donneur. On comprendra que ce processus prendra plusieurs jours pour se développer. Il pourra survenir après des mois ou des années, en fonction des fluctuations des traitements immunosuppresseur. Une intensification du traitement immunosuppresseur permet, dans la majorité des cas, de traiter efficacement le rejet aigu.
    Le rejet cellulaire est la conséquence d’une différence entre les molécules de classe I et/ou II du complexe majeur d’histocompatibilité (incompatibilité HLA) du donneur et du receveur. Il est médié par des lymphocytes T effecteurs du receveur. Au niveau du rein, l’aspect histologique est celui d’un infiltrat interstitiel dense à cellules mononuclées et d’un œdème, ainsi qu’une discrète hémorragie interstitielle. Les lymphocytes T CD8+ infiltrent les structures épithéliales tubulaires, déterminant des nécroses tubulaires focales. Ces mêmes cellules T déterminent une agression focale des cellules endothéliales, ce qu’on appelle endothélite. Dans le greffon hépatique, on observe l’association d’un infiltrat inflammatoire portal, avec des lésions de cholangite et d’endothélite.
    Il peut exister une composante humorale par le développement progressif d’anticorps du receveur dirigés contre les allo-antigènes du greffon. On y rattache la survenue d’une vascularite nécrosante avec nécrose endothéliale, ou d’une oblitération vasculaire progressive. Ces lésions sont beaucoup moins sensibles au traitement institué que les lésions cytotoxiques.


    9.3. Rejet de greffe chronique

    Le rejet chronique se définit par une diminution progressive de la fonction du greffon, en l’absence de causes mécaniques ou infectieuses. Il n’apparaît généralement qu’après quelques mois, et aboutit, en l’absence de traitement efficace, à une perte totale de la fonction du greffon. Il fait souvent suite à plusieurs épisodes de rejet aigu.
    L’histologie associe des lésions vasculaires à des lésions atrophiques et/ou fibreuses des structures épithéliales du greffon, variable suivant les organes. Les lésions vasculaires se caractérisent par un épaississement intimal avec fibrose et parfois une accumulation d’histiocytes spumeux. Les structures épithéliales s’atrophient focalement, telles que les tubes rénaux. Dans les greffons pulmonaires, la complication redoutable est la bronchiolite oblitérante. Dans le foie, organe immuno-privilégié, se développe dans 10% des cas un syndrome d’appauvrissement en canaux biliaires.

    9.4. Réaction du greffon contre l’hôte (GVH)


    9.4.1. Avant le 100° jour

    En l’absence d’une immunosuppression appropriée, les lymphocytes T matures du greffon peuvent réagir contre les tissus du receveur. Ce phénomène est fréquent après une greffe de moelle osseuse allogénique, car le patient receveur est très immunodéprimé. Il s’observe beaucoup plus rarement après des greffes d’organe.
    La réaction du greffon contre l’hôte (GVH= graft versus host) aigue survient dans les trois premiers mois après la greffe. Les tissus de l’hôte principalement pris pour cible sont la peau, les intestins et le foie. L’atteinte cutanée se manifeste par un rash maculopapuleux, puis en cas d’aggravation une érythrodermie généralisée et enfin des bulles de desquamation. Histologiquement le tissu cutané ne présente pas nécessairement un infiltrat lymphocytaire dense, les cellules T alloréactives attaquent avec prédilection les assises épithéliales basales de l’épiderme, voire dans les formes les plus graves l’ensemble de l’épiderme. L’atteinte intestinale entraîne une diarrhée. Les lésions sont identiques dans le grêle et le colon ; on y observe une destruction des glandes muqueuses remplacées par un fin tissu de granulation contenant des macrophages, des lymphocytes et des cellules plasmocytaires. Dans les zones où les glandes sont présentes, il existe une nécrose extensive des cellules épithéliales. L’atteinte hépatique se caractérise par une agression des cellules épithéliales biliaires.
    Notons que les lymphocytes T du greffon peuvent également avoir un effet bénéfique anti-tumoral, il s’agit notamment de l’effet GVL (graft versus leukemia), qui diminue le risque de récidive de la leucémie

    9.4.2. Après le 100° jour

    La réaction du greffon contre l’hôte chroniquese manifeste par des lésions cutanées diffuses d’aspect sclérodermiforme, avec fibrose et destruction des annexes et fibrose. L’atteinte hépatique est très fréquente au niveau des canaux biliaires et se manifeste par un ictère cholestatique chronique. Une complication redoutable est la bronchiolite oblitérante.

    10. En Savoir Plus


    10.1. Les médiateurs de l’inflammation


    De multiples médiateurs chimiques, provenant du plasma ou des cellules, déclenchent l’inflammation et interviennent à tous les stades de l'inflammation.
    Les médiateurs d'origine plasmatique sont présents dans le plasma sous la forme de précurseurs qui doivent être activés (généralement par protéolyse) pour acquérir leurs propriétés. Les médiateurs d'origine cellulaire sont soit préformés et séquestrés dans des granules intra-cellulaires (et le stimulus inflammatoire entraîne la dégranulation) soit synthétisés de novo en réponse à un stimulus.
    La plupart des médiateurs exercent leur action en se fixant à des récepteurs membranaires sur des cellules cibles. Ils provoquent des réactions en cascade : un médiateur peut déclencher la libération d’autres médiateurs par les cellules cibles et qui agissant de façon synergique ou antagoniste. L’activation de divers médiateurs peut se répéter au cours du processus inflammatoire, entraînant des mécanismes d’amplification ou de résistance à l’action médiatrice initiale. Dans les conditions physiologiques, la régulation du déroulement de la réaction inflammatoire implique que les médiateurs soient rapidement inactivés par un ou plusieurs inhibiteurs ou détruits.

    Amines vasoactives
    Ces médiateurs sont formés avant l’inflammation, stockés sous la forme de granules cytoplasmiques et sont parmi les premiers médiateurs libérés lors du déclenchement de l’inflammation, dans la phase initiale vasculo-exsudative. Il s’agit de la sérotonine sécrétée par les plaquettes lors de leur agrégation et présente dans les cellules entérochromaffines et surtout de l'histamine largement présente dans les tissus, au sein des mastocytes du tissu conjonctif, polynucléaires basophiles et plaquettes. La dégranulation de l’histamine mastocytaire est déclenchée par des facteurs multiples tels que traumatisme, choc thermique, complexe Ag-Ac (hypersensibilité de type I allergique médiée par les IgE), fractions du complément (anaphylotoxines), enzymes lysosomiales des polynucléaires, cytokines IL1 et IL8. Son action est rapide et fugace : augmentation précoce de la perméabilité vasculaire lors de la phase aiguë exsudative (vasodilatation artériolaire et contraction des cellules endothéliales des veinules), contraction des fibres musculaires lisses (bronchoconstriction) et attraction des polynucléaires éosinophiles.

    PROTÉASES PLASMATIQUES :
    Trois systèmes plasmatiques interdépendants interviennent dans l’inflammation :
    Le système du complément, les kinines, le système de la coagulation.

    1) Système du complément
    Ensemble de 9 protéines plasmatiques (C1 à C9) s'activant selon une réaction en cascade déclenchée soit par la fixation d'un complexe Ag-Ac sur la fraction C1, soit par des substances variées (endotoxines, lyse cellulaire, enzymes lysosomiales libérées par les polynucléaires) et aboutissant au complexe d’attaque membranaire capable de lyser les agents microbiens.
    Certaines fractions du complément (essentiellement C3 et C5) jouent un rôle dans la perméabilité vasculaire, le chimiotactisme et l’opsonisation. C3a et C5a (aussi appelées anaphylotoxines) stimulent la libération d'histamine des mastocytes. C5a est chimiotactique pour les polynucléaires et les monocytes et active dans ces cellules la voie de la lipo-oxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique (aboutissant à la libération de médiateurs lipidiques). C5a stimule l'adhésion des polynucléaires neutrophiles à l'endothélium. C3b et C3bi favorisent la phagocytose en se fixant à la paroi des bactéries (opsonisation).
    C3 et C5 peuvent être directement activés par des protéines présentes dans l’exsudat : plasmine et enzymes lysosomiaux des polynucléaires neutrophiles, ce qui contribue à un auto-entretien de la migration des polynucléaires neutrophiles.
    Des inhibiteurs contrôlant le mécanisme d’assemblage des protéines du complément sont présents dans la membrane des cellules de l’hôte, le distinguant des agents microbiens et protégeant ses cellules contre une lyse inadéquate.

    2) système des kinines
    Polypeptides à action vasoactive formés à partir du kininogène plasmatique grâce à l'action d'enzymes (les kallicréines). La plus importante est la bradykinine.
    Les facteurs déclenchant leur formation sont multiples : facteur XII de la coagulation, protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés, histamine.
    Leur action est puissante mais brève car leur durée de vie est très courte, limitée à la phase initiale vasculo-exsudative, et se rapprochant de l’action de l'histamine : vasodilatation, hyperperméabilité capillaire, l'adhérence des polynucléaires aux cellules endothéliales, douleur, contraction des muscles lisses.

    3) Facteurs de la coagulation / fibrinoformation / fibrinolyse
    Les relations sont complexes entre inflammation et système de la coagulation. La présence de dépôts de fibrine intra et extra vasculaires est quasi constante dans l'inflammation. La mise en jeu du système de la coagulation aboutit à la formation de thrombine qui déclenche la formation de fibrine à partir du fibrinogène plasmatique ; l'activation du système de la fibrinolyse conduit à la formation de plasmine (à partir de son précurseur plasmatique : le plasminogène) et la plasmine détruit la fibrine par protéolyse. L'inflammation active la fibrinoformation et par voie de conséquence la fibrinolyse. La fibrinoformation/fibrinolyse contribue à amplifier l'inflammation.
    On peut citer plus particulièrement :
  • facteur XII (Hageman) : active les kinines, le système du complément, la coagulation et la fibrinolyse. C'est une enzyme sérique qui est activée par les complexes Ag-Ac, les fragments du collagène issus de protéolyse, les corps insolubles (cristaux)
  • produits de dégradation de la fibrine (PDF) : vasodilatateurs et chimiotactiques sur les polynucléaires.
  • thrombine : active plaquettes et cellules endothéliales ; chimiotactique pour polynucléaires et monocytes-macrophages

  • médiateurs lipidiques :
    dérivés des phospholipides des membranes cellulaires, ils comprennent les métabolites de l’acide arachidonique et le facteur d’activation plaquettaire

    1) dérivés de l'acide arachidonique
    L'acide arachidonique est un acide gras formé par dénaturation des phospholipides des membranes cellulaires, sous l'influence de la phospholipase A2 (surtout des leucocytes et des plaquettes) activée par l'agression initiale (stimulus mécanique ou chimique) et par divers médiateurs (C5a par exemple). Le métabolisme de l'acide arachidonique est complexe : les métabolites intermédiaires et terminaux ont des effets variables et parfois antagonistes au cours de l'inflammation.

    Il existe deux principales voies métaboliques de l'acide arachidonique :
    a) voie de la cyclo-oxygénase qui conduit aux principaux médiateurs suivants :
  • thromboxane A2 : puissant agrégant plaquettaire, et vasoconstricteur (l'enzyme qui forme le thromboxane A2 est surtout présente dans les plaquettes et est absente dans l'endothélium).
  • prostacycline : anti-agrégant plaquettaire (par inhibition de la synthèse du thromboxane) et vaso-dilatateur (l'enzyme qui forme la prostacycline est surtout présente dans les cellules endothéliales)
  • prostaglandines PGD2, PGE2, PGF2 : effets très variables selon la dose pharmacologique et le type de prostaglandine ; le plus souvent les prostaglandines entraînent : vasodilatation, hyperperméabilité vasculaire, chimiotactisme, douleur, fièvre. Leurs effets sont moins rapides et plus prolongés que ceux de l'histamine.
  • b) Voie de la lipo-oxygénase : forme les leucotriènes, groupe de médiateurs à action chimiotactique puissante (leucotriène B4), vasoconstricteurs, bronchoconstricteurs et augmentent perméabilité vasculaire (leucotriènes C4, D4, E4).

    2) facteur d’activation plaquettaire (PAF)
    médiateur synthétisé à partir des phospholipides membranaires par activation de la phospholipase A2, par de nombreuses cellules de la réaction inflammatoire (polynucléaires neutrophiles et basophiles, mastocytes, monocytes-macrophages, endothélium, plaquettes). Ses effets sont nombreux, par action sur des récepteurs spécifiques ou par induction d'autres médiateurs : augmentation de la perméabilité vasculaire, agrégation des plaquettes, stimulation de l’attraction des leucocytes et de leur adhésion à l'endothélium...

    ENZYMES ET MÉTABOLITES DES POLYNUCLÉAIRES ET DES MACROPHAGES
    1) enzymes lysosomiaux : sont déversés dans les vacuoles de phagocytose et interviennent dans la digestion des produits de phagocytose ou sont déversés dans le milieu extérieur par la lyse des polynucléaires. Les polynucléaires contiennent deux types de granules. Dans les granules primaires (granules azurophiles) sont contenus la myéloperoxydase, le lysozyme (hydrolyse des parois bactériennes), la cathepsine G, la phospholipase A2, des hydrolases acides et des protéases neutres (élastase, collagénase). Dans les granules secondaires, présence de lysozyme, lactoferrine, gélatinase, activateur du plasminogène, collagénase de type IV, histaminase et phosphatase alcaline. Les monocytes et macrophages contiennent des hydrolases acides, collagénase, élastase, un activateur du plasminogène, toutes ces enzymes contribuant à remodeler la matrice extra-cellulaire. Les granules de éosinophiles contiennent la major basic protein, protéine toxique pour les parasites et les épithéliums.
    Les polynucléaires et les macrophages ont donc une activité de bactéricidie et de dégradation du tissu conjonctif dans le foyer inflammatoire (lyse de la fibrine, du tissu élastique et collagène, des membranes basales). Des protéases neutres activent directement C3 et C5.
    Afin de limiter les effets pro-inflammatoires de ces enzymes quand elles sont déversées dans le milieu extra-cellulaire et donc de limiter les lésions tissulaires qui en sont directement issues, le sérum et les liquides extra-cellulaires contiennent des anti-protéases telles la bèta2 macroglobuline et l’alpha1-antitrypsine, synthétisée par le foie et inhibiteur de l’élastase neutrophilique.

    2) radicaux libres dérivés de l’oxygène : formés lors de la phagocytose, ils ont une action nécrosante locale (notamment endommagent les cellules endothéliales), inactivent des anti-protéases (dont l’alpha1-antitrypsine), activent la phospholipase A2 (d’où la synthèse de leucotriène B4, chimio-attractant des polynucléaires et la synthèse du PAF). Leurs effets potentiellement dangereux sont contrebalancés par des anti-oxydants présents dans le sérum, les liquides extra-cellulaires et les cellules.

    CYTOKINES :
    Facteurs solubles peptidiques synthétisés et libérés par diverses cellules leucocytaires (lymphocytes et monocytes-macrophages activés) et non leucocytaires. Les cytokines sont des médiateurs de la communication intercellulaire. Elles agissent à faible concentration, généralement localement (à proximité de leur lieu de synthèse), sur les cellules qui les ont synthétisées (action autocrine) ou sur des cellules voisines (action paracrine), par l'intermédiaire d'une fixation à des récepteurs membranaires de haute affinité.
    Elles sont nombreuses et ne sont citées ici que les principales intervenant dans la réaction inflammatoire.
    a) cytokines synthétisées principalement (non exclusivement) par les lymphocytes activés :
  • Interféron gamma : active macrophages et cellules NK , inhibe la replication des virus
  • facteurs chimiotactiques pour les monocytes, pour les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles
  • facteurs activant les macrophages et inhibant leur migration
  • lymphotoxines (dont le TNF-alpha responsables de lyse cellulaire)
  • interleukine 2 et 4 (IL2, IL4) stimulant la prolifération et l'activation et la différenciation lymphocytaire.

  • b) cytokines synthétisées principalement (non exclusivement) par les macrophages activés :
  • Interleukine 6 (IL6) : simule la synthèse hépatique de protéines de la phase aiguë de l’inflammation ; stimule prolifération et différenciation des lymphocytes B.
  • Interleukine 8 (IL8) : aussi produite par des cellules endothéliales, est un puissant agent chimiotactique des neutrophiles et stimule leur dégranulation.
  • Interleukine 1 (IL1) et TNF (tumor necrosis factor) : jouent un rôle important dans l’inflammation par leurs effets systémiques, leurs effets sur l’endothélium, les fibroblastes et les leucocytes. IL1 et TNF alpha sont produits par les macrophages activés, TNF alpha par des lymphocytes T activées et IL1 par de nombreuses autres cellules. ont des actions similaires. Leur sécrétion est stimulée par des produits bactériens et des toxines, des complexes immuns, des agressions physiques, d’autres cytokines. IL1 et TNF ont des effets similaires et multiples:
  • induisent les effets systémiques de phase aiguë : la fièvre qui a un effet inhibiteur sur la prolifération de la plupart des micro-organismes et augmente l’intensité des réponses immunes, le sommeil, la perte d’appétit, la libération sanguine de neutrophiles à partir de la moelle osseuse, la synthèse hépatique des protéines de phase aiguë (dont la protéine C-réactive qui joue un rôle d'opsonine et d'activation du C) et pour le TNF, les effets hémodynamiques du choc.
  • stimulent l'adhérence des leucocytes à l'endothélium en augmentant l'expression des molécules d'adhésion à la surface des cellules endothéliales (en particulier E-sélectine et ICAM1). Stimulent la thrombose. Stimulent la synthèse endothéliale de IL1, IL8, IL6, PDGF.
  • stimulent la prolifération des fibroblastes, la synthèse de collagène et celle d'enzymes dégradant la matrice extra-cellulaire (collagénase).

  • c) chimiokines : famille de petites protéines partageant des séquences similaires d’acides aminés. Sécrétées par diverses cellules (macrophages activés, endothélium…), elles jouent un rôle dans l’activation et le chimioattractisme, avec des spécificités différentes, pour les polynucléaires neutrophiles (IL-8), les éosinophiles (éotaxine), les basophiles, les monocytes (MCP-1) et les lymphocytes (lymphotaxine).

    FACTEURS DE CROISSANCE :
    facteurs peptidiques proches des cytokines (dans le groupe desquelles ils tendent actuellement à être englobés) influençant la prolifération, la différenciation, la mobilité cellulaires, par des actions endocrines, paracrines ou autocrines. Dans la réaction inflammatoire, ils interviennent surtout à la phase du bourgeon charnu (prolifération fibroblastique et endothéliale), de la fibrogenèse cicatricielle et de la régénération épithéliale. Les macrophages activés produisent notamment : PDGF, EGF, FGF, TGF bèta.

    MONOXYDE D’AZOTE (NO) :
    gaz soluble produit par les macrophages, les cellules endothéliales, et certains neurones cérébraux. Il a une action paracrine à proximité de son site de production et des effets variés au cours de l’inflammation : c’est un un puissant vasodilatateur (relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux), il diminue l’agrégation plaquettaire, régule le recrutement leucocytaire, participe à une action anti-microbienne (les radicaux libres de NO sont cytotoxiques).

    TABLEAU RECAPITULATIF DES MEDIATEURS DE L'INFLAMMATION

    Vasodilatation
    histamine, kinines; prostaglandines
    PAF, NO
    Augmentation
    de la perméabilité vasculaire
    histamine, bradykinine, C3a et C5a, PAF
    leucotriènes C4, D4, E4
    Chimiotactisme
    Leucotriène B4, C5a, chimiokines, produits bactériens, PDF, thrombine
    Fièvre
    TNF, IL1, IL6, Prostaglandine E2
    Douleur
    Bradykinine, prostaglandines
    Destruction (cellules, matrice)
    radicaux libres oxygénés
    enzymes des lysosomes, NO
    cytokines lymphocytaires


    10.2. Les mécanismes de l'augmentation de la perméabilité vasculaire


    La contraction des cellules endothéliales des veinules, entraînant la formation de pores endothéliaux (espaces intercellulaires) : mécanisme précoce, rapide et transitoire (dure 15 à 30 minutes), induit par des médiateurs vaso-actifs (histamine, bradykinine, leucotriènes…). In vitro, des pores endothéliaux peuvent aussi être formés par une réorganisation structurale du cytosquelette : mécanisme retardé de quelques heures et plus prolongé, induit par des cytokines (interleukine 1, TNF, interféron…)

    L’augmentation de la transcytose à travers le cytoplasme endothélial des veinules : des médiateurs (histamine) et le facteur de croissance VEGF augmentent le nombre de canaux situés à proximité des jonctions inter-cellulaires
  • altération directe des cellules endothéliales par l'agent pathogène aboutissant à une nécrose et un détachement des cellules endothéliales. Le mécanisme est immédiat dans des agressions sévères (exemple : brûlure, infections bactériennes lytiques) et touche les artères, les veines et les capillaires ; Il se prolonge plusieurs heures jusqu'à ce que les vaisseaux atteints soient thrombosés ou réparés. Un mécanisme similaire mais retardé de quelques heures survient au niveau des veinules et des capillaires lors d'une agression plus modérée (rayons X ou UV, toxines bactériennes).
  • altération des cellules endothéliales par des radicaux peroxydes et des protéases sécrétés par les leucocytes activés adhérant aux cellules endothéliales. Ce mécanisme touche surtout les veinules et les capillaires pulmonaires et glomérulaires.


  • 10.3. La diapèdèse leucocytaire

    La diapédèse leucocytaire est déterminée par la liaison de molécules complémentaires des leucocytes et des endothéliums. De nombreux médiateurs chimiques stimulent la diapédèse en induisant soit sur les leucocytes, soit sur les cellules endothéliales, l'expression de nouvelles molécules d'adhésion, en augmentant leur nombre, ou en modifiant leur affinité.
    L'adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales fait d'abord intervenir des sélectines : E-sélectine sur l'endothélium, P-sélectine sur les endothéliums et plaquettes, L-sélectine sur les leucocytes. Les sélectines se lient par leur domaine lectine à des formes sialylées d'oligosaccharides. Des médiateurs activent les cellules endothéliales en augmentant leur expression de sélectines. Il en résulte une adhésion brève et faible qui ne permet pas le passage trans-endothélial mais un roulement des leucocytes à la surface endothéliale.
    Rapidement intervient un autre système adhésif inter-cellulaire arrêtant le leucocyte et permettant une adhésion solide. Il s'agit de l'interaction entre les molécules d'adhérence endothéliale appartenant la super famille des immunoglobulines (ICAM-1 et VCAM 1) et les intégrines présentes sur les leucocytes activés par des cytokines (exemples : LFA-1 pour les polynucléaires et ICAM1 , VLA-4 pour les lymphocytes et VCAM1 à la surface endothéliale).
    A la phase de passage trans endothélial, intervention d'autres molécules d'adhésion (par exemple PECAM-1 ou CD31) permettant la migration cellulaire à la surface de la matrice extra-cellulaire.


    10.4. Les mécanismes de la phagocytose


    1) reconnaissance de la particule à phagocyter par le leucocyte et adhérence de la particule à la membrane leucocytaire : les particules à phagocyter sont enrobées de facteurs sériques, les opsonines, qui se lient à des récepteurs membranaires des leucocytes. Les principales opsonines sont le fragment opsonique C3b formé après activation du complément, le fragment Fc des immunoglobulines G, les collectines (protéases capables de lier des lectines).
    2) englobement de la particule : le leucocyte émet des pseudopodes qui entourent la particule puis fusionnent pour former une vacuole de phagocytose intra-cytoplasmique;
    3) fusion de la vacuole de phagocytose avec les lysosomes. Cette dégranulation du leucocyte dans le phagolysosome est médiée par la protéine kinase C stimulée par le di-acylglycérol (résultant lui-même de l'activation de la phospholipase C)
    4) lorsqu'il s'agit de bactéries, destruction par des agents oxydants (système H2O2-myéloperoxydase-Cl-) ou des mécanismes non oxydants (lysozyme, lactoferrine, protéine cationique des éosinophiles…). Puis des hydrolases acides des granules azurophiles dégradent les bactéries mortes au sein des phagolysosomes.


    Schéma
    (Sch02)


    10.5. La matrice extra-cellulaire


    La matrice extra-cellulaire est constituée de fibres de collagène (de différents types biochimiques), de l'élastine (fibres élastiques), des glycoprotéines de structure dont la fibronectine et la laminine (constituant essentiel des membranes basales avec le collagène IV), des mucopolysaccharides très hydrophiles : glycosaminoglycanes (dont l'acide hyaluronique) et protéoglycanes. La MEC assure la cohésion et l'organisation des tissus, leur résistance à l'étirement ; certaines molécules comme la fibronectine joue un rôle dans l'adhésion, la migration et la prolifération des cellules au cours de l'embryogénèse et de la cicatrisation. L'échange de messages entre des molécules de la MEC et les cellules se fait par l'intermédiaire des molécules d'adhésion type intégrines pour la polarisation des cellules, leur forme et la régulation d'expression de certains gènes). L'échange de messages intercellulaires se fait par l'intermédiaire de cytokines s'accumulant dans la MEC : la MEC "piège" les cytokines ce qui influe sur leur biodisponibilité, leur site d'action, leurs effets dans le temps.
    Ce sont les mêmes cellules (fibroblastes, myofibroblastes, cellules musculaires lisses à phénotype sécrétoire, cellules péri-sinusoïdales stellaires dans le foie) qui produisent les constituants de la MEC, les enzymes capables de les dégrader (collagénases, élastases, métalloprotéinases...) ainsi que les inhibiteurs spécifiques de ces enzymes, selon des séquences d'activation différentes.


    10.6. Mécanismes de fibrogénèse


    Les mécanismes physiopathologiques de la fibrogénèse sont imparfaitement connus. Plusieurs facteurs solubles semblent avoir un rôle clé.
  • Cytokines fibrosantes : Le TGF béta est sécrété sous une forme inactive dans la MEC ou à la surface des cellules. Activé, il stimule la biosynthèse de l'ensemble des constituants de la MEC : stimule la prolifération et différenciation des fibroblastes et myofibroblastes, stimule la transcription des gènes de protéines de la MEC et stabilise leur ARNm. Il diminue la dégradation de la MEC : inhibe la sécrétion des collagénases et augmente celle des inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases. Il facilite le dépôt des constituants de la MEC.
  • Facteurs de croissance : FGF, PDGF, EGF stimulent la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses et leur migration vers un lieu d'agression.
  • Cytokines pro-inflammatoires : L’interféron gamma a un effet globalement anti-fibrosant. L'interleukine1 et le TNFalpha stimulent prolifération des fibroblastes et la synthèse des constituants de la matrice

  • La physiopathogénie de la fibrogénèse hépatique a fait l’objet de nombreuses études, qui mettent en évidence le rôle central des cellules stellaires. Les cellules stellaires (anciennement nommées cellules périsinusoïdales ou cellules de Ito) sont situées dans l'espace de Disse, entre les hépatocytes et les cellules endothéliales des capillaires sinusoïdes, et assurent le stockage hépatique de la vitamine A. L’espace de Disse contient une matrice de faible densité de type membrane basale, essentiellement constituée de collagène de type IV et VI, permettant le passage de molécules entre le sang et les hépatocytes. On distingue 2 phases dans ce modèle :
    1) Initiation de l'activation des cellules stellaires : cette phase initiale qui peut être réversible serait déclenchée par des lésions hépatocytaires et épithéliales biliaires. La cellule stellaire se transformerait en réponse à des cytokines libérées par les cellules de Küpffer activées (TGF bèta?) et/ou des facteurs libérés par les hépatocytes (lipoperoxydes?). Les cellules de Kupffer sécrètent la métalloprotéinase 9 qui active la forme latente du TGFbètaet sécrètent aussi des radicaux libres oxygénés qui activent les cellules stellaires. L'activation de la cellule stellaire se traduit par :
  • une expression de récepteurs membranaires pour le TGFbètaet pour le PDGF
  • une transformation progressive en myofibroblastes avec apparition de filaments d'actine dans leur cytoplasme
  • une diminution du stockage de la vitamine A

  • 2) Dans la seconde phase, les cellules stellaires se multiplient (sous l’influence de cytokines telles que IL1, TGFbèta, TNFalpha) et elles synthétisent en excès des constituants à prédominance fibrillaire de la MEC : collagène de type I, type III et fibronectine. Leur prolifération est induite par des cytokines à action paracrine (PDGF venant de cellules de Küpffer et des plaquettes) ou autocrine (TGFbèta). Leur activité de fibrogenèse est stimulée par des cytokines (TGFbèta) et par des interactions avec une MEC enrichie en fibres collagènes. La fibrogénèse passe par une phase initiale de dégradation de la MEC normale de l’espace de Disse par des métalloprotéinases. Puis, au fur et à mesure que se dépose du collagène de type I, les cellules stellaires sécrètent des inhibiteurs de métalloprotéinases (TIMP-1 et 2) favorisant la progression de la fibrose. Les cellules stellaires activées sécrètent des facteurs chimiotactiques pour les neutrophiles et les monocytes, ce qui amplifie l’inflammation dans le foie altéré. Elles s’accumulent dans les zones altérées non seulement par prolifération mais aussi par une migration dirigée par des facteurs chimiotactiques (PDGF, IGF-1, MCP-1) agissant sur des cellules stellaires déjà activées.

    Les conséquences de la fibrose de l'espace de Disse sont :
  • la création d'une néo-membrane basale continue (induisant une modification des cellules endothéliales qui perdent leurs fenestrations)
  • la réduction de la perméabilité du sinusoïde et donc la diminution des échanges entre hépatocyte et courant sanguin
  • une hypertension portale : la fibrose rigidifie le sinusoïde et les cellules stellaires activées ont une action contractile.

  • D'autres cellules joueraient aussi un rôle dans la fibrose hépatique : les fibroblastes des espaces portes, les cellules épithéliales biliaires altérées dans certaines maladies de la voie biliaire, les hépatocytes et cellules endothéliales qui modulent le dépôt des protéines matricielles.


    10.7. Un exemple de fibrose mutilante : la cirrhose hépatique


    Définition de la cirrhose (OMS, 1977) : processus diffus, caractérisé par une fibrose mutilante, et une transformation de l'architecture normale du foie conduisant à des nodules de structure anormale (nodules de régénération hépatocytaire).
    Ces 3 signes essentiels sont la conséquence de 3 processus pathologiques liés et entretenus pendant longtemps : une nécrose hépatocytaire, une réaction mésenchymateuse inflammatoire et fibrosante, et un processus de régénération visant à compenser la destruction des hépatocytes.
    Les étiologies sont très variées car pratiquement tout hépatopathie chronique peut aboutir à une cirrhose. Les causes les plus fréquentes en France sont : l'intoxication alcoolique, les hépatites virales chroniques, l'hémochromatose génétique.
    Les Conséquences : hypertension dans le système porte (hémorragies digestives) insuffisance hépatocellulaire / risque augmenté de carcinome hépatocellulaire.
    Macroscopie : foie augmenté de volume ou atrophique, induré, dont la surface et les tranches de sections sont entièrement constitués de nodules.


    cirrhose hépatique hypertrophique
    vue macroscopique de la surface(crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris)
    (Infl41)


    cirrhose hépatique hypertrophique micro- et macronodulaire
    vue macroscopique d'une tranche de section. (crédit photographique : Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris)
    (Infl42)


    cirrhose hépatique atrophique micronodulaire
    vue macroscopique de la surface. La capsule de Glisson est épaissie par la fibrose
    (Infl43)


    cirrhose hépatique atrophique micronodulaire
    vue macroscopique d'une tranche de section
    (Infl44)


    Microscopie : l'architecture lobulaire normale du foie a disparu : les espaces portes et les veines sus-hépatiques ne sont plus visibles. Des bandes de fibrose arciformes ou annulaires entourent des nodules d’hépatocytes agencés en travées désorientées, épaissies et qui ont perdu les connexions vasculaires et biliaires normales des lobules hépatiques. La fibrose englobe de nombreux néo-vaisseaux et des néoductules biliaires, des résidus de structures portales et veineuses sus-hépatiques pré-existantes et une quantité variable de leucocytes inflammatoires.


    cirrhose micronodulaire à la coloration de picrosirius
    vue microscopique à faible grandissement. La fibrose mutilante annulaire est colorée en rouge
    (Infl45)


    vue microscopique d'une cirrhose à faible grandissement
    un nodule de régénération hépatocytaire est entièrement entouré par de la fibrose. (coloration hématoxyline-phloxine-safran)
    (Infl46)


    vue microscopique d’une cirrhose à fort grandissement d'un nodule de régénération cirrhotique
    Les travées sont épaissies et désorganisées. En haut à droite, une bande de fibrose arciforme. Coloration de picrosirius
    (Infl47)


    vue microscopique d’une cirrhose à fort grandissement d'un nodule de régénération cirrhotique
    A droite, une bande de fibrose renfermant quelques leucocytes, des néoductules biliaires et des vaisseaux (coloration hématoxyline-phloxine-safran)
    (Infl48)


    La vascularisation intrahépatique est profondément modifiée, le flux sanguin passant essentiellement dans les bandes fibreuses par développement d'une circulation collatérale et plus difficilement dans les capillaires sinusoïdes (d'où une diminution de la perfusion hépatocytaire).


    10.8. les pneumoconioses

    Ce sont des maladies pulmonaires induites par l’inhalation de poussières inorganiques. Plus de 40 variétés de minéraux inhalés ont été incriminées. Le facteur le plus important dans le développement de pneumoconioses symptomatiques est l’exposition à des poussières qui stimulent la fibrose. Ainsi, les petites particules de silice ou d’asbeste sont capables de produire une fibrose extensive alors que le charbon et le fer sont peu fibrosants. La silicose peut être prise comme l’exemple type de pneumoconiose. Après inhalation, les particules de silice sont ingérées par les macrophages alvéolaires et les pneumocytes. Les hydroxydes de silice à la surface des particules forment des lésions hydrogènes avec les phospholipides membranaires et des protéines. Ils sont insensibles aux enzymes lysosomiaux. Leur action toxique lente entraîne la mort des cellules. Les macrophages relarguent les particules après leur mort qui sont reprises par d’autres macrophages avec stockage dans l’interstitium pulmonaire et les ganglions. Ces macrophages stimulés vont libérer des cytokines qui vont concourir à la constitution d’une fibrose. La lésion typique, le nodule silicotique, est constituée par un cœur de fibrose, à organisation tourbillonnante, plus ou moins tatoué de macrophages pigmentés en périphérie (voir fig3.8 ci dessous). L’examen en polarisation met en évidence des particules biréfringentes (il s’agit surtout de silicate d’accompagnement, la silice cristalline est peu réfringente en polarisation).


    nodule silicotique
    (Fig3.8)



    10.9. le cycle viral


    L’attachement du virus à la surface de la cellule relève d’un processus de reconnaissance spécifique de type ligand – récepteur. Le virus reconnaît le plus souvent des protéines membranaires normales de la cellule cible : protéine CD4 de certains lymphocytes pour le VIH, molécule d’adhérence telle que ICAM-1 pour les rhinovirus, l’acide sialique de glycoprotéines pour le virus influenza et les rotavirus.

    L’entrée dans la cellule relève le plus souvent des mécanismes généraux d’endocytose, rarement elle est le fait d’une translocation directe du virus ou de mécanismes de fusion de l’enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique. Sous l’action d’une acidification de l’endosome ou d’enzymes lysosomales, le génome viral est libéré dans le cytoplasme sous forme d’un complexe nucléoprotéique.

    La replication du virus dépend de la nature de son matériel génétique. La replication des virus ADN double brin (ex : HPV, Herpès) ou simple brin (ex : parvovirus) s’effectue au niveau du noyau. Toute la machinerie cellulaire est sollicitée pour repliquer le génome viral et transcrire les gènes codant pour les protéines de structures. La replication des virus ARN double brin (ex : rotavirus) ou monobrin (ex : lentivirus, entérovirus) est complexe, nécessitant, pour les rétrovirus, une transcription préalable par la transcriptase reverse de l’ARN viral en ADN qui sert de modèle pour la synthèse de nouveaux génomes viraux ARN.
    Le génome viral répliqué et les protéines virales synthétisées, les virions sont assemblés. Le site d’assemblage, cytoplasmique (ex : poxvirus) ou nucléaire (ex : polyomavirus, parvovirus, adénovirus), dépend du site de replication et des mécanismes de sortie de la cellule.

    La sortie de la cellule des virions matures s’effectue par deux mécanismes : lytique (virus sans enveloppe), la destruction de la cellule libère les virions dans le milieu extracellulaire ou par bourgeonnement, le virion est éliminé dans une vésicule constituée de fragments de membrane cytoplasmique (ex : rétrovirus) ou nucléaire (ex : herpès).

    Beaucoup de virus vont diffuser dans l’organisme via le système circulatoire (sang et lymphe), au sein duquel ils peuvent être également directement inoculés par effraction traumatique (transfusion, injection intra veineuse de médicaments, piqûre d’insecte). Certains virus restent latents dans les ganglions nerveux (ex : varicelle) et se meuvent via les axones pouvant réinfecter des cellules épithéliales lors d’une réactivation. Enfin certains virus restent confinés au site primaire de l’infection (ex : papillomavirus).


    10.10. Mécanismes de défense contre les affections virales 


    La peau constitue une barrière efficace contre nombre d’infections virales. Il n’en est pas de même des muqueuses, notamment respiratoires, digestives, génitales, aisément infectées par les virus.

    Les macrophages ont une activité antivirale intrinsèque, ils résistent à l’infection virale, toutefois quelques virus peuvent survivre et se répliquer dans les macrophages  (ex : VIH, dengue). Ils sont capables de détruire des cellules infectées par les virus (ex : cytotoxicité anticorps dépendante). Ils sont également source de production d’interférons qui confèrent aux cellules non infectées un état de résistance aux virus.

    L’immunité spécifique représente la principale ligne de défense antivirale :
  • Les anticorps produits ont surtout un rôle de protection vis-à-vis d’une réinfection par la même souche. Mais ils favorisent également la phagocytose de particules virales opsonisées et la lyse par les cellules natural killer des cellules infectées recouvertes d’anticorps.
  • Les lymphocytes T ont un rôle essentiel dans la guérison des affections virales. Les cellules T cytotoxiques, générées en réponse à l’expression d’antigènes viraux à la surface des cellules (dont la reconnaissance nécessite l’expression simultanée des antigènes HLA de classe 1) détruisent les cellules infectées en induisant leur entrée en apoptose par deux mécanismes : le système Fas Ligand/Fas et/ou la production de cytotoxines (granzymes et perforine).

  • Les virus ont développé des stratégies variées pour échapper aux mécanismes de défense immunitaire. La mutation fréquente du génome viral est une des plus utilisée (ex : VIH, hépatite C) obligeant le système immunitaire à une adaptation permanente et en limitant l’efficacité. L’infection de cellules exprimant faiblement les antigènes HLA de classe 1 (neurones) ou l’induction d’une inhibition de leur expression par les cellules infectées (ex : cytomégalovirus), l’inhibition de la présentation des antigènes viraux à la surface de la cellule (ex : herpès virus), la déplétion en cellules CD4 (VIH) et la diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires sont autant de mécanismes d’échappement.


    10.11. Classification simplifiée des parasites


    Les métazoaires
    Les métazoaires sont des animaux pluricellulaires. Les plus couramment rencontrés en pathologie humaine sont les arthropodes et les helminthes (néma- ou plathelminthes)

    Les arthropodes possédent une musculature striée (PAS positive), des appareils respiratoire et circulatoire, et une cavité coelomique.
    Il s’agit d’insectes et d’acariens (exemples : Démodex, puce-chique, gale, myase, pentastomidés).

    Les helminthes possédent une musculature lisse, pas d’appareil respiratoire ou circulatoire, et pas de cavité coelomique.

    Les némathelminthes (vers ronds) sont caractérisés par une cuticule ou des téguments chitineux, une cavité viscérale vide, un tube digestif, et surtout par un corps rond. On distingue :
  • Les nématodes digestifs (localisation digestive, utérus contenant des oeufs ou bien vide) : ascaris, oxyure, anguillule, trichocéphale, ankylostoma et necator spp.
  • Les nématodes tissulaires (localisation tissulaire, utérus contenant des larves ou bien vide) : les filaires : loa loa, onchocerca, dirofilaria, dracuncula, angiostrongylus.

  • Les plathelminthes (vers plats) sont caractérisés par des téguments non chitineux, une cavité viscérale parenchymateuse, et un corps aplati. On distingue :
  • Les cestodes (oeufs sphériques non operculés, corps segmenté, pas de tube digestif) : taenia, echinococcus ...
  • Les trématodes (oeufs operculés ou éperonnés, corps non segmenté, tube digestif borgne) : douves, bilharziose (voir Fig3_75 et FIG3_76 ci dessous) …


  • bilharziose
    (Fig03_75)


    Bilharziose
    (Fig03_76)


    Les protozoaires

    1) Les protozoaires flagellés
  • Les flagellés digestifs : les lamblia
  • Les flagellés génito-urinaires : Trichomonas


  • Trichomonas
    (Fig03_73)

  • Les flagellés sanguicoles et tissulaires : Leishmania et Trypanozoma (cruzei et brucei)


  • Leishmania
    (Fig03_71)


    Leishmania
    (Fig03_72)

    2) Les protozoaires de type rhizopode : les amibes

    3) Les protozoaires de type coccidie
  • Les coccidies digestives : Isospora et Cryptosporidium
  • Les coccidies sanguicoles : Plasmodium et Babesia
  • Les coccidies tissulaires : Toxoplasma


  • Toxoplasma
    (Fig03_65)


    Toxoplasma
    (Fig03_66)


    Toxoplasma
    (Fig03_67)


    Toxoplasma
    (Fig03_68)


    Toxoplasma
    (Fig03_69)


    Toxoplasma
    (Fig03_70)







    Les protozoaires de type microsporidie : Enterocytozoon bieneusi, Septata intestinalis, Encephalitozoon hellem


    Encephalitozoon hellem
    (Fig03_74)


    Les protozoaires ciliés : Balantidium coli


    10.12. Classifications simplifiées des mycoses



    10.12.1. Classification selon la morphologie

    Les mycoses à levures : Cryptococcose, histoplasmose, coccidioidomycose, blastomycose, paracoccidiomycose, sporotrichose…


    Cryptococcose
    (Fig03.79)


    Cryptococcose
    (Fig03.80)

    Les mycoses à filaments (mycoses à hyphes)
  • Filaments hyalins : Candidose, aspergillose, pénicilliose, mucormycose, scedosporiose


  • Aspergillose
    (Fig3_77)


    aspergillose
    (Fig3_78)

  • Filaments pigmentés (champignons dématiés) : Phaecohyphomycoses, chromomycose, alternariose

  • Les mycoses à filaments et à levures (ce sont les champignons dits dimorphiques)

    Les mycoses à grains (mycétomes)
  • Mycétomes « vrais » : Grains noirs (Madurella mycetomatis) et Grains blancs (Pseudallesheria boydii)
  • Pseudo mycétomes bactériens :
  • Petits grains (Nocardia) et Grains blancs (Actinomadura)
  • Grains rouges : Actinomadura pelletieri
  • Grains blancs : Streptomyces somaliensis

  • Les mycoses à sphérules
    Un champignon à part : le Pneumocystis carinii (++++)


    10.12.2. Classification selon le siège

    Les mycoses cutanées superficielles : Pitysporum ovale, Tinea cruris, pedis ou versicolor, Trichophyton rubrum.

    Les mycoses sous cutanées et profondes :
  • Les mycoses « autochtones » :Sporotrichose, Phaecohyphomycose, Cryptococcose, Candidose, , Zygomycoses, Scedosporioses
  • Les Mycoses « exotiques » : Mycétome , Chromomycose, Rhinosporidiose, Lobomycose , Histoplasmose, Blastomycose, Coccidioidomycose, Paracoccidioidomycose, Protothécose



  • 10.13. Réactions d’hypersensibilité

    La classification de Gell et Coombs distingue 4 types de réaction d’hyper-sensibilité.
    Type I : anaphylactique. Réaction d'apparition rapide survenant chez un individu déjà sensibilisé par un premier contact antigénique : ce premier contact a suscité des anticorps spécifiques de type IgE qui se fixent sur des récepteurs de la membrane des mastocytes et des polynucléaires basophiles. Lors d'un autre contact avec cet antigène, la formation des complexes Ag-Ac entraîne la dégranulation de ces cellules et la libération d'histamine ainsi que la synthèse de médiateurs lipidiques (PAF, leucotriènes, TNF). Histamine et leucotriènes sont responsables d’effets rapides, les autres médiateurs ont une action de chimiotactisme sur les polynucléaires (notamment éosinophiles) : le recrutement de nouveaux leucocytes amplifie et entretient l’inflammation en dehors de toute nouvelle exposition à l’Ag déclenchant.La réaction peut être systémique : état de choc anaphylactique, après notamment injection intra-veineuse de l’allergène (en quelques minutes : prurit, érythème, détresse respiratoire aiguë par bronchoconstriction et œdème laryngé). La réaction peut être localisée (rhinite, asthme, urticaire, conjonctivite, gastroentérite) avec oedème, congestion, et selon la localisation, hypersécrétion de mucus, bronchoconstriction, plus tardivement infiltration de polynucléaires, monocytes et lymphocytes, et altération des épithéliums.

    Type II anticorps-dépendante fait intervenir des anticorps circulants qui vont se fixer à des antigènes de la surface cellulaire ou des Ag exogènes adsorbés à la surface des cellules . On décrit trois mécanismes différents, sans traduction morphologique caractéristique
  • Cytotoxicité médiée par le complément (C): les Ac IgG et IgM réagissent avec des Ag de la membrane cellulaire, conduisant à l’activation du C et à la lyse cellulaire ou à la phagocytose par des macrophages de la cellule cible recouverte d’Ac et de C3b. Ex : Hémolyse par incompatibilité lors de transfusion
  • Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d'AC (ADCC) :
  • Les cellules cibles recouvertes des complexes Ag-Ac sont détruites par des cellules portant des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (ex. cellules NK, monocytes, polynucléaires…) : intervient dans destruction de parasites ou de cellules tumorales …
  • Dysfonctionnement cellulaire médié par des anticorps
  • Les Ac dirigés contre des récepteurs membranaires entraînent un dysfonctionnement de la cellule sans la tuer et sans déclencher de réaction inflammatoire. exemple : dans la maladie de Basedow, des auto-anticorps stimulent directement le récepteur de la TSH des cellules vésiculaires de la thyroïde et entraînent une hyperthyroïdie

    Type III par immuns complexes. Des complexes immuns à antigènes exogènes ou endogènes sont soit formés dans la circulation et sont secondairement déposés dans les tissus, soit formés in situ dans les tissus extra-vasculaires. Les localisations préférentielles où précipitent les immuns complexes sont : le rein (glomérules), les articulations, le coeur, les séreuses et les petits vaisseaux cutanés.Une fois extravasés et déposés dans les tissus, ces complexes déclenchent une réaction inflammatoire aiguë débutant par l’activation du complément dont les molécules C3a et C5a augmentent la perméabilité vasculaire et sont chimiotactiques pour les polynucléaires. Ces cellules phagocytent des complexes immuns (libération d'enzymes lysosomiales dégradant la matrice extra-cellulaire, production de radicaux oxygénés libres sources de nécrose). Les complexes immuns activent aussi le facteur Hageman (qui active le système des kinines) et favorisent l'agrégation plaquettaire : ces deux phénomènes concourent à la formation de thrombus (caillots) dans les petits vaisseaux, aggravant les nécroses tissulaires par ischémie. Les principales conséquences morphologiques de cette réaction sont : une nécrose des parois vasculaires d'aspect très éosinophile (nécrose dite fibrinoïde, car riche en fibrine et autres protéines plasmatiques) et des thromboses entraînant une nécrose ischémique du tissu, point d'appel du développement d'une réaction inflammatoire aigue

    Type IV à médiation cellulaire. Elle est déclenchée par des lymphocytes T sensibilisés spécifiquement à des antigènes associés à des molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité, "molécules du soi") et fait intervenir soit des cellules T CD4+ soit une cytotoxicité à médiation cellulaire T CD8+

    Certaines pathologies auto-immunes ont été associées aux différents types d’hypersensibilité :
  • Type II. Maladie de Basedow. Altération des complexes membranaires d’adhésion dans les maladies cutanées bulleuses auto-immunes : Pemphigus vulgaire, Pemphigoïde bulleuse. Syndrome de Goodpasture où les lésions hémorragiques pulmonaires et de glomérulo-néphrites sont dues aux auto-anticorps anti-collagène IV.
  • Type III. Rôle important des dépôts tissulaires de complexes immuns dans le mode de constitution des dégâts tissulaires. Les vascularites nécrosantes avec dépôts de substance fibrinoïde, glomérulonéphrites du Lupus érythémateux disséminé.
  • Type IV. Lorsque l’infiltrat cellulaire des cellules de l’immunité est bien visible. Thyroïdite de Hashimoto, voire de Basedow. Psoriasis cutané. Polymyosite.

  • 10.14. Tableau nosologique des maladies auto-immunes.

    On ne distingue pas ces maladies selon que l’origine auto-immune est prouvée, probable ou soupçonnée. La décision d’inclure certaines maladies dans le groupe des maladies auto-immunes est variable selon les auteurs.

    Maladies auto-immunes systémiques
    Maladies auto-immunes spécifiques d’organe
    Lupus systémique
    Syndrome de Gougerot-Sjögren
    Syndrome de Reiter
    Polyarthrite rhumatoïde
    Sclérodermie systémique
    Polymyosite, dermatomyosite
    Connectivite mixte
    Polychondrite atrophiante
    Vascularites primitives
    Syndrome des anti-phospholipides
    Glandes endocrines :
    -Thyroïdites (Basedow, Hashimoto)
    -Diabète de type I
    -Maladie d’Addison (surrénales)

    Foie et tube digestif :
    -Hépatopathies auto-immunes (cirrhose biliaire primitive, hépatites auto-immunes, cholangites sclérosantes)
    -Maladie coeliaque
    -Maladie de Biermer

    Appareil neuro-musculaire :
    -Sclérose en plaques
    -Myasthénie
    -Neuropathies et encéphalo-myélites auto-immunes

    Peau :
    -Maladies bulleuses auto-immunes
    -Psoriasis
    -Vitiligo

    Divers :
    -Syndrome de Goodpasture
    -Uvéites, rétinites auto-immunes
    -Cytopénies auto-immunes
    -Stérilités auto-immunes



    10.15. Periartérite noueuse.

    C'est une affection marquée par des signes cliniques variés
  • fièvre, amaigrissement, douleurs diverses
  • signes neurologiques mal systématisés
  • signes cutanés, rénaux, digestifs...
  • A l'examen clinique, on peut parfois découvrir des nouures à la palpation des masses musculaires.
    La lésion microscopique caractéristique est une atteinte des artérioles de petit et moyen calibre. Toute la paroi est lésée. La média est occupée par un dépôt fibrinoïde (nécrose fibrinoïde ). Il existe un infiltrat inflammatoire pléomorphe, riche en polynucléaires avec un fort pourcentage d'éosinophiles dans toute la paroi artériolaire et le tissu adventitiel. Les cellules endothéliales sont turgescentes et la lumière peut être thrombosée. Il s'agit de lésions segmentaires qui vont évoluer vers la fibrose . Ces lésions peuvent intéresser toutes les artères de l'organisme et l'affection évolue par poussées successives. Les obstructions vasculaires entraînent des lésions tissulaires ischémiques qui expliquent le polymorphisme des signes cliniques
    Le mécanisme de cette affection n'est pas entièrement élucidé mais le rôle des complexes immuns y est prouvé (rôle de l'antigène HbS du virus de l'hépatite B). Il s’agirait donc plus d’une maladie dysimmunitaire avec destruction des composants du soi qu’une maladie autoimmune proprement dite. De nombreuses biopsies (cutanées, musculaires, nerveuse, rénales…) sont parfois nécessaires pour affirmer le diagnostic qui repose sur les lésions histologiques des vaisseaux atteints.


    10.16. Maladie de Horton ou artérite giganto-cellulaire

    Affection inflammatoire granulomateuse de la paroi des artères de moyen et petit calibre, de cause inconnue, et qui pourrait mettre en jeu des mécanismes d’hypersensibilité à des constituants de la paroi artérielle, sans certitude. La confirmation histologique du diagnostic est recherchée sur une biopsie suffisamment longue d'une artère temporale.
    Les préparations histologiques comportent plusieurs sections transversales du même vaisseau. On recherchera un plan de coupe favorable où la media du vaisseau est presque intacte, ce qui permet de reconnaître une paroi musculaire lisse artérielle, avec sa limitante élastique interne festonnée.
    Sur la plupart des plans de coupe la media est le siège d'une inflammation, caractérisée par la présence d'un infiltrat inflammatoire lymphocytaire et histiocytaire destructeur. Dans ce granulome les cellules géantes d'origine monocytaire sont les plus spectaculaires. Il s'y associe des amas lymphocytaires denses.
    On note comme particularité que ces lésions granulomateuses sont segmentaires, c'est-à-dire comme on l'a déjà vu qu'elles sont inégales d'une section transversale à l'autre, et qu'elles peuvent n'affecter qu'un secteur de la circonférence.
    Les petites collatérales artérielles de l'artère temporale sont ici quasiment intactes. Le granulome ignore les veines.
    Une conséquence majeure de la destruction granulomateuse de la media est l'épaississement fibroblastique et oedémateux de l'intima. Cette sténose pourra se compléter par une oblitération thrombotique avec toutes ses conséquences ischémiques.
    De ce fait la Maladie de Horton est une urgence médicale vraie, car seul un traitement anti-inflammatoire lourd pourra prévenir l'oblitération de l'artère ophtalmique, cause de cécité ou d'autres artères viscérales, par exemple coronaires.


    10.17. Exemples de maladies auto-immunes

    Maladie coeliaque
    Cette maladie se caractérise essentiellement par une sensibilité au gluten avec augmentation du nombre des cellules lymphocytaires au sein du chorion de l’intestin grêle. Il est admis que l’atrophie villositaire et l’atteinte entérocytaire sont secondaires à la libération des cytokines par les cellules T.
    Gastrite chronique de l’anémie de Biermer
    Cette forme de gastrite résulte de la présence d’autoanticorps dirigés contre les cellules pariétales et le facteur intrinsèque. Elle est caractérisée par une atrophie de la muqueuse fundique avec des lésions moins intenses au niveau de l’antre.
    Thyroïdite d’Hashimoto
    Elle se caractérise par une hypothyroïdie progressive en rapport avec une destruction auto-immune de la glande thyroïdienne. Dans une thyroïde régulièrement augmentée de volume on observe histologiquement une infiltration diffuse du parenchyme par des éléments inflammatoires mononucléés comprenant des petits lymphocytes, des cellules plasmocytaires et des centres germinatifs clairs. Les vésicules sont le plus souvent petites, bordées par des cellules épithéliales d’aspect modifié. Le stroma fibreux est augmenté et peut être abondant.
    Sclérodermie (Sclérose systémique)
    Elle se caractérise par une fibrose extensive atteignant tous les tissus, pratiquement tous les organes peuvent être atteints. Au niveau du tissu cutané il existe une atrophie scléreuse, le derme atteint se fixant progressivement aux structures sous-cutanées. Les capillaires et les artérioles présentent un épaississement de la basale endothéliale, des lésions des cellules endothéliales et une sténose de leur lumière.
    Maladie de Basedow
    C’est une maladie produite par des auto-anticorps aux récepteurs de la TSH. Elle se caractérise par une hyperplasie diffuse de la glande avec hypertrophie de ses cellules épithéliales qui se projettent en touffes dans la lumière des vésicules. Au sein du tissu stromal inter-vésiculaire on observe une forte augmentation du tissu lymphoïde.

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